[发明专利]热休克蛋白70抑制剂在制备阿片类药物镇痛增强剂中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及热休克蛋白70抑制剂在制备阿片类药物镇痛增强剂中的用途，提供增强阿片类镇痛药在慢性使用后的镇痛作用的方法和试剂；提供热休克蛋白70抑制剂的新用途，用于制备增强阿片类镇痛药在慢性使用后的镇痛作用的制剂，属于制药技术领域。

背景技术

阿片类镇痛药主要包括吗啡、芬太尼、可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、哌替啶和曲马多等。阿片类物质有着强大的镇痛效应，广泛用于疼痛的治疗，例如术后急性疼痛，神经病理性疼痛与癌症疼痛等。阿片类药物发挥镇痛作用有着共同的作用机制，即主要通过作用于神经系统中的特异性的阿片受体，降低痛觉传递神经元的兴奋性而发挥强大的镇痛作用。

阿片类药物一直是治疗中、重度急性疼痛的首选药物，尤其是慢性癌性疼痛的首选药物。吗啡等阿片类药物在长期应用后，镇痛能力下降，表现为持续给予阿片类药物后镇痛作用逐渐减弱甚至消失，需增加阿片类药物剂量才能重建同等镇痛效应，即药物的量效曲线右移所呈现的临床现象。增加阿片药物剂量重建药物的镇痛效应，意味着病人需要承受更高剂量阿片类镇痛药带来的更难以控制的不良反应。同样，临床上没有能够应付阿片类药物镇痛作用变化的方法，即使是减轻或延缓这一变化的治疗手段，这是临床上急需解决的一个问题，严重限制了阿片类药物强大的镇痛作用的应用。

发明内容

本发明要解决的第一个技术问题是：提供热休克蛋白70抑制剂在制备阿片类药镇痛增强剂中的用途。

本发明要解决的第二个技术问题是：提供增强阿片类镇痛药在慢性使用后的镇痛作用的方法和试剂。

本发明要解决的第三个技术问题是：提供用于制备增强阿片类镇痛药在慢性使用后的镇痛作用的制剂。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明基于如下发现，热休克蛋白70抑制剂与阿片类药物组合慢性使用后能有效治疗疼痛。所述治疗通常能够使得慢性给药的阿片类药物产生持续的疼痛降低效果和/或允许对阿片样药剂疼痛治疗的其它形式的增强。

热休克蛋白70抑制剂在制备阿片类药物镇痛增强剂中的用途。所述热休克蛋白70抑制剂包括但不限于Hsp70特异性表达抑制剂KNK437(N-Formyl-3，4-methylenedioxy-benzylidine-γ-butyrolactam，N-甲酰基-3，4-亚甲二氧基苄基-γ-丁内酯，美国Sigma Chemical Co.公司)和/或Hsp70特异性功能抑制剂PES(2-phenylethynesulfonamide，苯基乙炔磺酰胺，英国Tocris Bioscience公司)；还包括其他能够抑制Hsp70表达和/功能的小分子化合物、中药提取物、核酸类或多肽类片段。所述的阿片类药物可以是表现出吗啡样生物活性的任何化合物。选自吗啡、可待因、双氢可待因、二乙酰吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、左啡烷、羟吗啡酮、阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、芬太尼、舒芬太尼、哌替啶、美沙酮、纳布啡、丙氧芬和喷他佐辛；或其药学上可接受的盐。

所述的阿片类药物为吗啡。

所述镇痛是指阿片类药物在长期慢性使用后的镇痛作用。

第二方面，本发明提供增强阿片类药物在慢性使用后的镇痛作用的方法和试剂；本发明公开了增强阿片类药物镇痛作用的方法，包括施用一定量的热休克蛋白70抑制剂和一定量的阿片类药物，以便通过联合两者提供有效的疼痛缓减。热休克蛋白70抑制剂和阿片类药物的相对量和比例可有所变化。

热休克蛋白70抑制剂和/或阿片类药物可以借助任何适宜的途径施用于个体。例如，其可经口、静脉内、舌下、皮下、动脉内、肌内、经直肠、脊柱内、胸内、腹膜内、心室内、舌下、经皮或通过吸入而一同或分开，和/或同时和/或相继地进行施用。施用可以是全身性的(例如，静脉内)或局部性的。

本发明的方法适用于治疗具有任何病因学的疼痛，包括通常采用阿片类药物治疗的疼痛，例如，胰腺炎、肾结石、头痛、dismermorhea、肌与骨骼的疼痛(例如腰痛)、扭伤、内脏痛、卵巢囊肿、前列腺炎、膀胱炎、化学或热烧伤、或癌症(诸如前列腺癌骨转移、乳癌骨转移、肺癌骨转移、胰腺癌)。