[发明专利]包含苯并咪唑衍生物的杀寄生物的组合物，其方法和用途

说明书

本申请是母案为中国发明专利申请201380028145.6的分案申请。

本申请要求2012年4月20日提交的U.S.临时专利申请号61/635,961的优先权。

发明领域

本发明提供包含苯并咪唑衍生物活性剂的口服的、局部的或可注射的兽医学组合物，用于防治哺乳动物中的肝吸虫。本文提供这些化合物和组合物抗击肝吸虫的用途和用于处理哺乳动物中的寄生物感染和侵袭的方法。

发明背景

动物比如哺乳动物(包括人类)常常易受寄生物感染和侵袭影响。这些寄生物可以是外寄生物比如昆虫，和内寄生物比如丝虫和其它蠕虫。生产动物比如牛、猪、绵羊和山羊能够感染一种或多种吸虫。本文特别注意的是肝片吸虫(Fasciola hepatica)(也即肝吸虫或肝片吸虫)。

肝吸虫是特别的问题，原因在于它们不利地影响动物或人类的健康并且能够造成家养牲畜群体的显著经济损失。据估计，肝片吸虫在全世界威胁至少2.5亿只绵羊和3.5亿只牛。此外，绵羊和牛以外的家畜可以充当中间宿主。肝吸虫能够导致肝脓肿(liver condemnation)，继发感染，减少的奶和肉产量，流产和生育问题。

肝吸虫的数类防治手段已在上世纪得以引入。第一，卤化烃(例如CCl₄；四氯化碳)在20世纪20年代对反刍动物引入。卤化烃的成功有限并且不再使用的主要原因是它们的不良作用和可变的效力。第二，卤化酚类在20世纪50年代后期给予(例如毒菌酚和硫氯酚亚砜)，随后给予相似的卤化水杨基N-酰基苯胺(例如羟氯扎胺，溴沙尼特)。第四，苯并咪唑氨基甲酸酯类(例如丙硫多菌灵，鲁苯达唑)被发现具有对线虫和成熟肝片吸虫的宽驱蠕虫谱。又一苯并咪唑-氯化的甲硫基苯并咪唑衍生物三氯苯达唑-对肝片吸虫具有高成功率。第五，二苯胺基化合物在20世纪60年代引入，由于毒性副作用其令人无法忍受。最终，苯磺酰胺类(例如氯舒隆)在20世纪70年代得以研究。该类试剂的广泛修饰的实例展示对成熟和未成熟的肝片吸虫的高效力。在这六种驱蠕虫剂中，苯并咪唑类可能是由于高效力而最广泛使用的。

苯并咪唑驱蠕虫剂广泛地用来处理内部蠕虫寄生物。U.S.专利号4,197,307公开6-苯基取代的苯并咪唑，用于处理吸虫。‘307专利公开了咪唑环2-位的硫原子的取代以及苯环6-位的取代的芳氧基或硫芳基基团。

U.S.专利号4,205,077公开苯并咪唑硫化物，用作驱蠕虫剂。除了要求保护与‘307专利相同的基本6-苯基取代的结构，‘077专利与之的区别在于咪唑环2-位的硫未被取代，使得其可以形成二硫化物键连接的二聚体。

U.S.专利号4,336,262公开泼浇剂驱蠕虫剂，其在苯并咪唑环7-位是大量取代的。尤其是，所述取代是氨磺酰基部分，同时5-和6-位是最小取代的。

U.S.专利号4,468,390公开驱蠕虫剂组合物，其是大环内酯抗生素和苯并咪唑、水杨酰胺或异喹啉化合物之一的混合物。‘390专利公开适于使用的苯并咪唑化合物是2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-丁基-2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-丙氧基-2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-乙氧基-2-乙氧基羰基-氨基苯并咪唑，5-丙硫基-2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-苯硫基-2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-苯基亚磺酰基-2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-(2,4-二氯苯氧基)-6-氯-2-甲硫基苯并咪唑，6-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-甲硫基苯并咪唑，2-(4-噻唑基)苯并咪唑，和5-异丙氧基羰基氨基-2-(4-噻唑基)苯并咪唑，然而，仅对丙硫多菌灵(也即5-丙硫基-2-甲氧羰基-氨基苯并咪唑)提供了数据。