[发明专利]凝血因子XI靶标的免疫细胞和疫苗及治疗代谢综合症的用途

说明书

本发明提供了凝血因子XI靶标的免疫细胞和疫苗，和用于治疗代谢综合症的用途。具体地，本发明提供了一种携带凝血因子XI结构元件和载体蛋白的重组蛋白，其中优选例为人凝血因子XI的催化结构域连接到白喉毒素转位结构域的C末端构成的重组蛋白。本发明的重组蛋白抗原作为疫苗制剂的成份可体外制备靶向凝血因子XI的免疫细胞，再输入体内，或直接体内免疫，有效激发针对凝血因子XI的免疫反应，具有减肥和提高糖耐量、降低血总胆固醇浓度和血谷丙转氨酶活性的治疗效果。与单克隆抗体药物和小分子药物相比，免疫细胞和疫苗具有多项优点，包括给药频率低、给药剂量少、治疗效果维持时间长等，因此患者具有更好的用药便利性、依从性和能够获得更大的健康收益。

技术领域

本发明属于生物和医药技术领域，涉及凝血因子XI靶标的免疫细胞和疫苗的用途，尤其是涉及凝血因子XI靶标的免疫细胞和疫苗在治疗代谢综合症方面的用途。

背景技术

近年来，随着社会经济的发展和人民生活水平的不断提高和体力活动减少，代谢综合症的患病率逐年上升，是心脑血管疾病的直接诱因，是严重危害人类身体健康的隐形杀手。代谢综合症表现为一系列物质代谢异常，包括肥胖、高血压、高血糖、胰岛素抵抗和血脂异常等。其中，肥胖是最严重的公共健康问题之一。据统计，从1980年到2013年，全球超重的成年人和儿童数目已分别增加了27.5%和47.1%，目前全球超重及肥胖人数达21亿人（Canadian Journal of Cardiology, 2015, 31(2)）。由肥胖引起的一系列疾病，包括II型糖尿病，心血管疾病，肝脂肪变性，气道疾病，神经退行性疾病，胆道疾病，和某些癌症等，是导致寿命减少和过早死亡的主要原因，因此减肥治疗意义重大。

治疗肥胖的药物主要包括orlistat, lorcaserin，benzphetamine，phentermine，diethylpropion或者phendimetrazine等。这些药物通过抑制与能量摄取或代谢相关的激素受体（5-羟色胺（5-HT）2C受体、多巴胺/去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸受体、胰高血糖素样肽-1受体、μ-阿片受体）或者阻断脂肪酶的功能发挥减肥效果（Metabolism-Clinical andExperimental, 2015, 64(11): 1376-1385）。由于这些药物靶点也参与调控正常生理机能，病人服用这类药物往往具有多种毒副作用，包括头痛、焦虑、心动过速、高血压、口干、呕吐、焦虑、失眠、便秘等（Current Opinion in Endocrinology Diabetes and Obesity,2015, 22(2): 91-97）。

因此，本领域迫切需要寻找新的疾病靶点，开发新型药物，在有效治疗代谢综合症的同时，具有较好的临床安全性和耐受性。

WO 2014/183649 A1和CN105705522A专利公开了一种针对凝血因子XI的疫苗，疫苗抗原为将人凝血因子XI的催化结构域融合到白喉毒素转位结构域的羧基端构成，被命名为29号抗原（在本发明中该抗原被命名为DTT-hFXIc）。该发明所述29号抗原免疫小鼠，可提供显著的抗血栓保护效果，可显著抑制组织因子诱导的致死肺栓塞，使小鼠发生呼吸困难的时间延长1.5倍，也可显著抑制下腔静脉诱导的血栓，使栓子湿重减轻60%。但是，针对凝血因子XI的疫苗治疗代谢综合征方面的应用尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可有效治疗代谢综合症的重组蛋白和组合物（如疫苗组合物）和免疫细胞制剂。

本发明的第一方面，提供一种携带凝血因子XI结构元件和载体蛋白的重组蛋白和靶向凝血因子XI的免疫细胞制剂。

进一步的，所述凝血因子XI来源为人或者非人哺乳动物，成分包括凝血因子XI的B细胞表位、催化结构域、结合结构域或者完整蛋白。其中一个优选例为人凝血因子XI的催化结构域（凝血因子XI的氨基酸残基363-607）。