[发明专利]一种奥利司他Ⅰ晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥利司他Ⅰ晶型的制备方法。

背景技术

奥利司他(orlistat)为由罗氏制药公司研发脂肪酶抑制剂类减肥药，商品名Xenical，上个世纪九十年代末率先在欧美上市，2001年在中国上市，并于2005年被中国食品药品监督管理局批准转为非处方药。其化学名为N-甲酰-L-亮氨酸(s)-1[(2s，3s)3-己基-4氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，也称四氢脂抑素(Tetrahydrolipstatin，THL)，是一种半合成的脂抑素衍生物，其化学结构式如下所示：

奥利司他有两种晶型形式，Ⅰ晶型和Ⅱ晶型，两种晶型有相似的物理化学性质，临床前毒理试验中两种晶型也没有明显的差别。奥利司他Ⅱ型有更好的物理性质，目前奥利司他以其Ⅱ晶型的胶囊剂与片剂供药用，也是目前国内外唯一一种不影响食欲、不作用于中枢神经系统的化学减肥药，安全性特征优越。

国际专利WO2005026140中描述了一种Ⅰ晶型奥利司他的制备方法，即将奥利司他直接加热到45℃至熔融状态，然后减压干燥得到白色结块板块状Ⅰ晶型奥利司他。

国际专利WO2010084502中公开了一种以收率较低且成本较高的方式制备Ⅰ晶型奥利司他的方法，即将奥利司他溶于丙酮-正庚烷的混合溶剂中，然后降温至0～5℃析晶4h，真空干燥得到Ⅰ晶型奥利司他。

经检索，目前没有报道采用甲醇/水混合溶剂的方法制备奥利司他Ⅰ晶型。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简单、高效、成本低、母液容易回收且能够适应工业化生产的制备奥利司他Ⅰ晶型的方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明一方面采用红外光谱为技术指标，考察不同混合溶剂体系、滴加温度等工艺参数对所得产品晶型的影响。

具体地，所述的奥利司他Ⅰ晶型的制备方法，其包括以下步骤：

将奥利司他溶于极性溶剂中，在适宜温度下向其中加入抗溶剂，降温至-5℃～0℃析晶1h，真空干燥。

进一步地，所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，优选为：甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺，更优选为：甲醇。

所述的抗溶剂选自水、异丙醚、正庚烷、异丙醇、四氢呋喃、正丁醇、乙酸乙酯，优选为：水、异丙醇、正丁醇，更优选为：水。

进一步地，所述的极性溶剂与抗溶剂的体积比为10:1～1:10，优选为：5:1～1:1，更优选为：7:3～6.8:3.2。

所述的奥利司他与混合溶剂质量体积比为1:2～1:30，优选为：1:5～1:15，更优选为： 1:12～1:13，所述的混合溶剂体积为极性溶剂和抗溶剂体积之和。

进一步地，加入抗溶剂时的温度为0℃～40℃，优选为：10℃～30℃，更优选为：20℃～25℃。

另一方面通过粉末X-射线衍射(XRPD)对所得产物进行晶型表征。

具体地，所述的奥利司他Ⅰ晶型X-射线粉末衍射图在4.8°、5.8°、10.6°、11.3°、 15.0°、17.4°、18.3°、19.3°、20.5°、21.4°与22.0°2θ±0.2°2θ角处有吸收峰。

进一步地，所述的奥利司他Ⅰ晶型X-射线粉末衍射图在4.8°、5.8°、11.3°、15.0°、 19.3°、21.4°与22.0°2θ±0.2°2θ角处有特征吸收峰。

进一步地，所述的奥利司他Ⅰ晶型红外色谱图在1841cm^-1、1731cm^-1、1720cm^-1、1665cm^-1处有特征吸收。

与现有技术相比，本发明的优势在于：

本发明提供的奥利司他Ⅰ晶型的制备方法操作简单、高效、成本低，母液容易回收，产品收率可达97％，且能适应工业化生产。

附图说明

图1是Ⅰ晶型奥利司他的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图2是Ⅰ晶型奥利司他的红外图谱。

图3是Ⅰ晶型和Ⅱ晶型奥利司他混晶的红外图谱。

图4是Ⅱ晶型奥利司他的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图5是Ⅱ晶型奥利司他的红外图谱。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。

实施例1奥利司他Ⅰ晶型的制备