[发明专利]一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺

说明书

本发明公开了一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺，该盐酸多佐胺中间体为Ia((4S,6S)‑4‑乙酰胺基‑6‑甲基‑5,6‑二氢‑4H‑噻吩并[2,3‑b]噻喃‑2‑磺酰氯‑7,7‑二氧化物)或Ib((4S,6S)‑4‑乙胺基‑6‑甲基‑5,6‑二氢‑4H‑噻吩并[2,3‑b]噻喃‑2‑磺酰氯‑7,7‑二氧化物)，包括：Ia、Ib和磺酰氯在催化剂、配体、碱存在下，在溶剂中进行反应，直接引入磺酰氯基团的方式合成制得。该方法与已公开的方法比较，产率高，反应条件比较温和，反应及后处理过程产生的废酸、废气少，减少了操作的危险性，减少了对环境的污染。

技术领域

本发明属药物合成领域，具体涉及一种治疗青光眼用药盐酸多佐胺中间体的合成方法。

背景技术

盐酸多佐胺，化学名称为(4S-6S)-4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物盐酸盐，具有如下结构：

盐酸多佐胺(商品名Trusopt，1)是一种碳酸酐酶抑制剂。它是一种抗青光眼外用眼药水，由默克公司研制，于1995年引入市场。多佐胺盐酸盐是用于降低开角型青光眼和高眼压症的眼压升高。

Ia、Ib是盐酸多佐胺的重要中间体。

Ia的化学名称是：(4S,6S)-4-乙酰胺基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰氯-7,7-二氧化物。

结构式如下：

Ib的化学名称是：(4S,6S)-4-乙胺基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰氯-7,7-二氧化物；

结构式如下：

已经公开的盐酸多佐胺制备的合成方法如下：

在专利US5688968和专利EP0617037中提出了一种工艺路线(路线一)：以(4S,6S)-4羟基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]硫代吡喃-7,7-二氧化物为原料，通过Ritter反应、磺化反应、氯代反应、氨解反应、还原反应得到多佐胺粗产品，经马来酸盐初步纯化，最后转化为盐酸盐。该方法使用过量的氯磺酸、二氯亚砜引入磺酰氯基团，反应过程中产生大量的氯化氢及硫酸，环境污染大。

在专利WO2006074230中报道了盐酸多佐胺的合成方法(路线二)：以(4R,6S)-4羟基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]硫代吡喃-7,7-二氧化物为原料，通过苄基磺酰氯保护4位羟基、乙胺胺解、盐酸酸化、发烟硫酸磺化反应、二氯亚砜氯代反应、氨水氨解、盐酸酸化，最后得到盐酸多佐胺。该方法使用发烟硫酸磺化后与二氯亚砜反应制备磺酰氯，发烟硫酸为易挥发强腐蚀品，有强刺激臭味，反应中会产生大量硫酸、氯化氢和二氧化硫，环境污染大。

路线二

氯磺酸、发烟硫酸磺化反应后二氯亚砜氯代是引入磺酰氯基团的常用方法，缺点也比较明显。在磺化反应过程中需要使用大量的氯磺酸或发烟硫酸，投料过程中剧烈放热，且氯磺酸磺化、二氯亚砜氯代反应过程中剧烈放出氯化氢等大量气体，后处理过程产生大量废酸废气且剧烈放热，环境污染大。

从上述工艺路线可以看出：制备盐酸多佐胺的工艺中，引入磺酰氯基团存在较大的缺陷，因此，改进制备盐酸多佐胺工艺中的磺酰氯制备工艺，是很有必要的。

发明内容