[发明专利]一种螺[吡咯烷-3;3`-氧化吲哚]环系的合成方法

说明书

本发明提供了一种新型的螺[吡咯烷‑3,3'‑氧化吲哚]环系的合成方法。反应通式如下所示，该方法的反应底物为具有不同取代基的吲哚炔酰胺，催化剂依次为硅胶和三氧化二铝，无需反应介质。反应可通过室温或加热搅拌进行。此反应在硅胶和三氧化二铝催化剂存在的条件下可将吲哚炔酰胺底物经两步反应直接生成一系列含螺[吡咯烷‑3,3'‑氧化吲哚]环系的化合物，具有操作简单、应用范围广、副产物少和反应绿色等特点。

技术领域

本发明涉及一种新型的螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系的合成方法。具体涉及具有不同取代基的吲哚炔酰胺底物依次在硅胶固相催化、三氧化二铝固相催化的条件下，经两步转化合成螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系的方法。

背景技术

螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环体系是许多生物碱的母核，具有抗肿瘤、抗HIV、抗糖尿病、抗菌、抗氧化等一系列生物学活性，其中抗肿瘤作用尤为突出，例如含该母核的天然产物Rychnophyline(1)，Elacomine(2)，Spirotryprostain A(3)，人工合成的化合物4,5,6均具有良好的乳腺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌的抑制活性。

制备螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环体系的方法主要有以下几种：

(1)氧化重排。构建螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环体系广泛采用的方法是四氢 -β-咔啉的氧化重排。四氢-β-咔啉的制备方法是：色氨酸首先发生 Bischler-Napieralski反应，然后经还原得到。用合适的氧化剂与氢氧化物处理四氢-β-咔啉发生氧化重排便可形成螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环体系。(Ber.Dtsch. Chem.Ges.1893,26,1903.)

(2)分子内Mannich反应。1994年，Laronze利用分子内的Mannich反应以色胺-羟吲哚与甲醛为原料，构建了螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环体系，同时实现了天然产物Horsfiline的合成。(Heterocycles,1994,38,725.)

(3)偶极环加成反应。1996年Palmisano用1,3-偶极环加成的方法构建了螺 [吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]体系。亲偶极化合物可以通过5-甲氧基靛红(13)发生 Wittig烯化反应形成。亲偶极化合物与原位生成的N-甲基甲亚胺叶立德反应构建出螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]体系。(Tetrahedron:Asymmetry.1996,7,1.)

(4)自由基环化反应。该反应对于构建螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]体系也是可行的。用于环化反应的前体可以由2-溴-4-甲氧基苯胺和Cbz保护的甘氨酸乙酯制备。用于环化反应的前体在自由基引发剂AIBN和Bu₃SnH的条件下进行环化，构建出螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]骨架。(Tetrahedron,2002,58,6311.)

(5)MgI₂催化的扩环反应。在催化量的MgI₂存在下，高温、THF做溶剂的条件下，螺环[环丙烷-3,3'-氧化吲哚]可以和亚胺进行扩环反应，产生螺[吡咯烷 -3,3'-氧化吲哚]骨架。(Eur.J.Org.Chem.2003,2003,2215.)

(6)其他反应。

2001年，Ila和Junjappa应用自己发展的一种重排反应构建出了螺[吡咯烷 -3,3'-氧化吲哚]骨架，并应用于天然产物Coerulescine和Horsfiline的全合成中。(Org.Lett.2001,3,4193.)