[发明专利]他扎罗汀在制备治疗乙肝病毒感染药物中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及他扎罗汀(Tazarotene)在制备抑制乙肝病毒药物中的用途。本发明经病毒转染及感染细胞模型试验鉴定证实了维A酸类药物他扎罗汀具有很强的抗乙肝病毒活性，且在撤药后表现出持久抑制病毒的能力，同时在相应抗病毒工作浓度下均无细胞毒效应。本发明还公开了他扎罗汀具有相对特异的干扰cccDNA稳定性和抑制cccDNA转录的活性；以及公开了同属维A酸类药物且为他扎罗汀类似物阿达帕林(Adapalene)亦具有抗乙肝病毒活性，本发明为他扎罗汀及其类似物用于临床抗乙肝病毒干预及为制备基于他扎罗汀及其类似物和衍生物的新型抗乙肝病毒药物提供了技术和理论基础。

技术领域

本发明属医药领域技术领域，涉及他扎罗汀的药物新用途，具体涉及他扎罗汀及其类似物在制备治疗乙肝病毒感染药物中的用途，尤其是在制备降低或消除乙肝病毒乙肝e抗原和表面抗原及靶向乙肝病毒复制模板DNA的药物中的用途。

背景技术

现有技术公开了乙肝病毒(HBV)感染是严重危害人类健康的重要疾病之一。据统计，近年来虽然随着乙肝疫苗接种的推行已经明显降低了新生儿感染HBV的风险，但全球仍有约2.4 亿乙肝病毒慢性感染者(其中我国逾0.9亿)，每年大约有一百万人死于乙肝病毒感染所致肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。

目前，用于治疗慢性乙肝病毒感染的药物有核苷(酸)类似物干扰素：核苷(酸)类似物通过抑制HBV逆转录酶的作用能显著降低血清病毒载量，但其尚不能有效靶向HBV转录复制的模板—共价闭合环状DNA(cccDNA)，因此，大多患者需长期乃至终身服药，易出现耐药病毒株且停药后HBV复制水平极易反弹；干扰素是一种兼具直接抗病毒效应和间接免疫调节功能的细胞因子，据统计，虽较核苷(酸)类似物有相对高的促使HBV e抗原(HBeAg)和表面抗原(HBsAg)转阴的作用，但48周干扰素治疗仍仅能使约30％患者HBeAg转阴，小于5％患者HBsAg 转阴，且有明显的副作用。因此，当前临床治疗乙肝病毒尚不能有效达成乙肝病毒功能性治愈，因此开发寻找新型有效靶向HBV感染的药物分子十分必要且有现实意义。

他扎罗汀(Tazarotene)是第三代芳香维A酸类药物，主要可选择性地结合维A酸受体 (RAR-β；RAR-γ)，他扎罗汀主要用于临床治疗银屑病、痤疮、角化异常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮肤癌前期病变等。迄今，尚未见有关他扎罗汀抑制乙肝病毒的报道。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供他扎罗汀的药物新用途，具体涉及他扎罗汀及其类似物在制备治疗乙肝病毒感染药物中的应用。

发明内容

本发明的目的在于鉴于现有技术中尚无同时抑制病毒抗原表达及ccc DNA的药物的现状，提供他扎罗汀的药物新用途，具体涉及他扎罗汀及其类似物在制备治疗乙肝病毒感染药物中的用途；尤其是在制备降低或消除乙肝病毒乙肝e抗原和表面抗原及靶向乙肝病毒复制模板 DNA的药物中的用途。

本发明经试验显示，他扎罗汀具及其类似物阿达帕林(Adapalene)具有抗HBV活性(包括抑制病毒抗原表达和病毒ccc DNA复制)的作用，他扎罗汀及其类似物可用于制备抑制乙肝病毒的药物。

本发明通过建立384孔板乙肝病毒感染原代肝细胞模型，进行高通量筛选，从美国药监局(FDA)批准上市的药物库1442种小分子化合物中，筛选鉴定了他扎罗汀具有显著抗HBV 活性。

本发明采用HBV感染的原代肝细胞(PHH)系统和人HepaRG细胞的HBV感染模型进一步验证他扎罗汀对HBeAg、HBsAg及HBV DNA的抑制作用，确认他扎罗汀对其均具有显著的抑制，其半数有效抑制浓度(IC₅₀)在几十纳摩尔，而在相应抗病毒浓度下均对细胞无明显毒性效应。