[发明专利]作为丙型肝炎病毒抑制剂的晶型

说明书

本发明涉及式(I)所示化合物的晶型及其药物组合物，进一步涉及所述晶型或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。

技术领域

本发明属于药物领域，涉及式(I)所示化合物的晶型及其药物组合物，进一步涉及所述化合物的晶型和所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。

背景技术

HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。而大部分HCV感染个体会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。

HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。

在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了50多个亚型。在受HCV感染的细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，E1和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(参见，例如，Lindenbach,B.D.和C.M.Rice,Nature.436,933-938,2005)。

HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。

单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3(本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件，在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。

目前，最有效的HCV疗法是采用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40％患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，目前迫切需要新的有效治疗HCV感染的方法。

申请号：CN 2016100772777.8记载了很多HCV抑制剂化合物，其中式(I)所示化合物对HCV NS3/4A蛋白有较好的抑制活性，为了寻找具有更好成药性的固体形式，发明人通过大量的实验研究，得到式(I)所示化合物的晶型，其具有良好的水溶性、稳定性、药代动力和引湿性小等方面的性质。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有NS3蛋白酶抑制活性的晶型化合物，并且其可用于制备治疗或缓解HCV感染及其相关疾病的药物。