[发明专利]一种依帕列净的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，特别涉及一种依帕列净即( 2S,3Ｒ,4Ｒ,5S,6Ｒ) -2-［3-［4-［(3S) -四氢呋喃］-3-羟苯基］甲基］-4-氯苯基-6-羟甲基环氧己烷-3,4,5-三醇的合成工艺。

背景技术

依帕列净( Empagliflozin) ，化学名：( 2S,3Ｒ,4Ｒ,5S,6Ｒ) -2-［3-［4-［(3S) -四氢呋喃］-3-羟苯基］甲基］-4-氯苯基-6-羟甲基环氧己烷-3,4,5-三醇，由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发的一种2 型钠葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。SGLT-2抑制剂是一种新型降糖药，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏对葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，其降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。本品于2014 年5 月欧洲药品管理局( EMA) 首次批准上市，2014 年8 月美国FDA 批准上市，用于治疗2 型糖尿病。其Empagliflozin /linagliptin 的组合片剂，为首个SGLT-2 抑制剂和二肽基肽酶-4抑制剂的复方降糖药。

依帕列净的合成方法主要包括以下三种：方案1：以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，经酰氯化、与苯甲醚发生傅克酰基化反应、还原、水解，得到的酚羟基产物，羟基保护，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基，然后与(S) -3-对甲苯磺酰氧基-四氢呋喃发生烷基化反应得依帕列净；如专利：US 20100099641, PCT Int. Appl., 2007128749, PCT Int. Appl., 2007093610, PCT Int. Appl., 2006117359,具体合成路线如下：

该路线共有十一步反应，需对酚羟基进行保护，收率较低，成本较高，最后一步上四氢呋喃氧基，产品易异构化，杂质较多，纯度不高，总收率为11. 9%。

方案二：苯酚与(S) -3-羟基-四氢呋喃反应，2-氯-5-溴苯甲酰氯发生傅克酰化反应得(5-溴-2-氯-苯基) -(4-(S) -四氢呋喃-3-基氧基-苯基) -甲酮，经还原反应得(S) -4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基) 苯，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基得依帕列净；如专利：PCT Int. Appl., 2006120208，US: 2005020916，US: 20100099641，具体合成路线如下：

本路线先在苯环上接四氢呋喃氧基，接着进行傅克酰化反应，减少了反应步骤，收率比路线一略有提高，总收率为13. 6%。

方案三：以5-碘-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化后与氟苯发生傅克酰化反应，接着与(S)-3-羟基四氢呋喃反应、还原羰基得(S)-4-碘-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯，然后与Turbogrignard溶液( 异丙基氯化镁/氯化锂iPrMgCl /LiCl 格氏试剂) 进行Mg /I 交换后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，接着甲醚化、还原得产品依帕列净；如：US: 20107772191，Org Lett, 2014,16: 4 090-4 093，US: 2011237789，具体合成路线如下：

本路线进行Mg /I 交换时反应温度较好控制，反应转换率较高，总收率达54. 6%，但原料较为昂贵，成本较高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种成本低廉、操作简便、合成

路线短且能提高产品收率及纯度的依帕列净的合成工艺。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种依帕列净的合成工艺，其创新点在于：以4-氟甲苯为起始原料，经自由基溴代反应，付克烷基化反应，脱保护，重氮化氯代反应，烷基化反应得中间体(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃, 然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药依帕列净；具体包括如下步骤：

（1）对溴乙酰苯胺的制备(I)：将对溴苯胺溶于水中，冰浴下，滴加乙酸酐的甲醇溶液，滴加完毕后，室温反应3-5h, 制备对溴乙酰苯胺（I）；具体反应如下：