[发明专利]一种氟班色林中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种氟班色林（Flibanserin）中间体的制备方法：以1‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑哌嗪的盐酸盐和2‑卤代乙醇或环氧乙烷制备2‑(4‑(3‑三氟甲基苯基)哌嗪‑1‑乙醇，再制备出合成氟班色林的重要中间体，并可在此基础上进一步制备得到氟班色林。该制备方法操作简单，环境友好，得到的氟班色林纯度、收率较高，为氟班色林的工业化生产提供了一条新的制备途径。

技术领域

本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种氟班色林中间体的制备方法。

背景技术

氟班色林（Flibanserin）是一种5-HT1α激动剂和5-HT2α拮抗剂，早期曾作为抗抑郁药物进行研究。2015年8月，由萌芽制药（Sprout）开发的氟班色林片（ADDYI®）获FDA批准上市，用于治疗绝经前女性性欲障碍，是世界范围内首个上市的治疗女性性欲障碍的化学药。

氟班色林的化学名为：1-[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2, 3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，以盐酸盐形式公开于欧洲专利申请EP0526434中，具有以下的化学结构：

。

关于氟班色林的合成路线和制备方法报道较少。欧洲专利EP1414816中公开了利用合适的苯并咪唑酮与哌嗪衍生物制备氟班色林的方法，其中，中间体II的X表示一选自氯，溴，碘，甲磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基及对-甲苯磺酸酯基的离去基。但并没有提供中间体Ⅱ的制备方法

。

世界专利 WO2010128516 公开了一种改进的氟班色林的制备方法，采用二（2-氯乙基）胺或二乙醇胺与保护的苯并咪唑酮衍生物进行取代缩合，最终制得目标化合物氟班色林。但该方法存在反应步骤多、副反应难以控制和成本较高等弊端。

关于中间体Ⅱ的制备方法，专利申请WO2010036395中公开了利用1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐和1-溴-2-氯乙烷制备中间体Ⅱ（X为Cl）的方法。另外，Colabufo等人，J.Med. Chem., 51, 7602–7613（2008）公开了利用1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和氯乙酰氯通过2步反应制备中间体Ⅱ的方法。1-溴-2-氯乙烷的反应选择性低，副反应较多，后处理复杂。1-溴-2-氯乙烷为高毒性试剂，而另一种方法中使用到的氯乙酰氯也是高毒、高刺激性的腐蚀性溶剂，这些试剂都是非环境友好的，而且不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供了一种改进的氟班色林中间体的合成方法。该合成方法不仅提高了反应选择性，减少了杂质的生成，提高了产品的纯度，且操作更为简便，对环境更友好，有益于工业化大规模生产。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种氟班色林中间体的合成方法，该方法的合成路线如下：

其中，X为卤素，或氟，或溴，或碘。

该方法主要包括如下步骤：

1）1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐在溶剂a中，在碱存在下与2-卤代乙醇或环氧乙烷反应得到2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇。

2）2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇与氯化试剂化合物反应，得到式I化合物。