[发明专利]一种含19种氨基酸的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含19种氨基酸的药物组合物及其制备方法。本发明提供了一种含19种氨基酸的药物组合物，其包含酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、缬氨酸、苏氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、醋酸赖氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、丝氨酸、色氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、pH值调节剂、以及、水。该药物组合物可不含亚硫酸盐类，因此能彻底消除亚硫酸盐类对人体的安全隐患，使临床使用更安全；该组合物的有效期更长。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含19种氨基酸的药物组合物及其制备方法。

背景技术

小儿TPN用综合氨基酸注射液是由19种氨基酸加辅料配制而成的灭菌水溶液，临床用于急、慢性肾功能不全患者出现低蛋白血症、低营养状态和手术前后的氨基酸补充。

日本药房局标准《(7AM)524》小儿TPN用综合氨基酸注射液规定，每升氨基酸注射液中含亚硫酸氢钠0.30g。

美国FDA批准的NDA号为19018、商品名为TrophAmine的复合氨基酸注射液(19AA)2004年3月24日新修改的说明书(label)中标明了每100毫升含焦亚硫酸钠小于0.050g.

美国FDA批准的NDA号为18676、商品名为HepatAmine的复合氨基酸注射液(15AA)，其2004年4月29日修改的说明书(label)中标明了每100毫升含亚硫酸氢钠小于0.10g.

由于氨基酸溶液中的部分氨基酸极易氧化，所以在复方氨基酸注射液的制备中都需要加入抗氧剂，可以说抗氧剂是制备该类制剂的关键成分之一.

传统使用的抗氧剂是亚硫酸盐类物质；80年代后的研究表明亚硫酸盐类在人体中具有较大的副作用，如对硫胺、VB1、叶酸、色氨酸的降解，对DNA及核苷酸的不可逆反应，因此世界各国纷纷限制其在药品和食品中的应用。

复方氨基酸注射液临床上被广泛应用，临床上也被报道出较多的不良反应，过敏反应就是与亚硫酸盐类相关的较常见的严重不良反应，临床症状是支气管痉挛、哮喘、呼吸困难、恶心、喉部水肿、低血压、休克，甚至死亡。

微量亚硫酸盐能延长活化凝血酶原时间，阻碍尿激酶溶纤蛋白活性，部分患者几分钟内即可发生过敏反应，特别是影响肝功能，致转氨酶升高，甚至肝细胞坏死。研究还发现亚硫酸盐对多种生命物质有影响，如与脱氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤黄素核苷酸、维生素K₃、尿嘧啶、胞嘧啶以及蛋白质中的二硫键发生不可逆的反应，这可能是亚硫酸盐副反应发生的原因。

FDA早在1985年已正式要求药品生产厂家在药品标签上清楚地标上所添加的抗氧化剂含量及其临床副作用，以起警示作用。另外，总部设在华盛顿的美国公共行业科学中心(CSP)提出限制亚硫酸盐使用剂量，并在说明书中标出其在药品中的含量。

1988年，法国国家制药工业协会也作出相应规定，要求在药品包装盒上标上亚硫酸盐的警告性声明。西方国家对含亚硫酸盐药品在临床的使用已越来越持谨慎的态度。

2015年，国家不良反应监测中心在复方氨基酸注射液(18AA)说明书修订意见中，明确指出应在说明书【不良反应】项中描述：“过敏反应：由于含有抗氧化剂焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，因此可能会诱发过敏反应(尤其哮喘病人)，表现为皮疹、瘙痒等，严重者可发生过敏性休克，如发生应立即停药”。另外，应在说明书相应内容中标示本品抗氧化剂浓度。

CFDA的2016年第144号文件《关于修订复方氨基酸注射液(18AA)及同类制剂说明书的公告》中也提出了该要求。

到目前为止，未检索到涉及小儿TPN用综合氨基酸注射液的中国专利申请。

因此探索生产不含亚硫酸盐类的19种氨基酸的药物组合物值得研究。

发明内容