[发明专利]一种R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种R‑2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸奎宁‑3‑基酯的制备方法。该制备方法属于抗慢性阻塞性肺部疾病药物阿地溴铵中间体制备和应用技术领域。在惰气气氛，将2,2‑二噻吩基乙醇酸甲酯、R‑(‑)‑3‑奎宁醇和甲醇钠加入有机溶剂中，加热反应；反应完毕后将反应液加入稀酸溶液中，分水层，碱化，过滤得R‑2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸奎宁‑3‑基酯。本发明制备R‑2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸奎宁‑3‑基酯操作简单，收率高，条件温和，三废少，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于抗慢性阻塞性肺部疾病药物阿地溴铵中间体制备和 应用技术领域，具体地说，尤其涉及一种R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基 乙酸奎宁-3-基酯的制备方法。

背景技术

阿地溴铵(Aclidiniumbromide)是由美国森林实验制药公司、 Almirall公司研制的一种吸入、长效、选择性毒蕈胆碱能受体拮抗剂， 主要用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。阿地溴铵是继异丙托溴铵 和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，由于其对M3受体具有高度选择性，相比于噻托溴铵更加安全，不良反应少。其中， R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯是合成阿地溴铵的重要中 间体，合成该化合物的主要方法为2,2-二噻吩乙酸甲酯和R-(-)-3-奎 宁醇发生酯交换制得。

专利申请WO2004096800公开了2,2-二噻吩乙酸甲酯、R-(-)-3- 奎宁醇和金属钠在甲苯溶剂中发生酯交换反应，得到R-2,2-二(2-噻吩 基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯，未报到收率。合成路线如下：

Journal of Medicinal Chemistry，2009，52，5076-5092中报道了 2,2-二噻吩乙酸甲酯、R-(-)-3-奎宁醇和钠氢在甲苯溶剂中发生酯交换 反应，同时加热回流去除甲醇，得到R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸 奎宁-3-基酯，其收率达到50％。合成路线如下：

专利WO2015/062560报道了2,2-二噻吩乙酸甲酯、R-(-)-3-奎宁 醇和叔丁醇钠或者叔丁醇钾在2-甲基四氢呋喃溶剂中发生酯交换，同 时减压蒸馏去除甲醇，得到R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基 酯，其收率达到75％。合成路线如下：

在上述合成方法中，方法一中采用金属钠作为碱来源，方法二采 用氢化钠作为碱来源，由于金属钠的稳定性较差，氢化钠遇水容易产 生氢气，易发生爆炸，故方法一和方法二不适用于工业化生产；方法 三中收率虽高，但由于采用二氯甲烷萃取，容易产生杂质a不利于工 业化生产。

发明内容