[发明专利]一种与非综合征型唇腭裂诊断相关的SNP标志物及其应用

说明书

本专利公开了一种与非综合征型唇腭裂辅助诊断相关的SNP标志物rs12107，并据此开发了其在非综合征型唇腭裂易感性的诊断试剂盒中的应用，本专利所述的标志物和应用可使得非综合征型唇腭裂的诊断更加方便易行，为临床医生快速准确掌握患者病情，为临床治疗效果评价奠定基础，并为发现具有潜在治疗价值的新型小分子药物靶标提供帮助。

技术领域

本发明属于基因工程及生物医学领域，涉及一种与非综合征型唇腭裂诊断相关的SNP标志物及其应用。

背景技术

唇腭裂是一种由环境因素和遗传因素共同作用所导致的口颌面部先天性遗传畸形。按照发病原因可分为综合症型唇腭裂(syndromic orofacial clefts，SOC)和非综合征型唇腭裂(nonsyndromic orofacial clefts,NSOC)。前者通常指伴发其他结构先天性异常的唇腭裂，如皮罗氏综合症(小下颌畸形综合征)、Van der woude综合症(下唇瘘-腭裂-唇裂综合征)、腭-面-心综合症等；后者通常只表现为单纯的唇腭裂，而不伴发其他系统的表型异常，根据其临床表现可分为单纯型唇裂(cleft lip only，CLO)、唇裂合并腭裂(cleftlip with cleftpalate，CLP)和单纯型腭裂(cleft palate only，CPO)。非综合征型唇腭裂(NSOC)的发病占到所有唇腭裂发病的70％以上。

NSOC的发病率受到人种、性别、地理位置、经济状况等因素的影响，平均为1/1000-1/500，美国印第安人的发病率最高(2.62/1000)，其次是日本人、中国人、白种人(1.73/1000，1.56/1000，1.55/1000)，黑种人发病率最低(0.58/1000)。在我国新生儿出生缺陷的流行病学统计中，唇腭裂位于新生儿出生缺陷的第三位，仅次于先天性心脏病和多指(趾)。唇腭裂的发生，将会带来新生儿喂养困难、语言功能障碍、先天缺牙、错颌畸形、颌骨发育异常等一系列问题，对患儿的生长发育、外形美观及身心健康产生不利影响，同时也对患儿的家属造成心理和经济负担。

NSOC是环境和遗传因素共同作用的复杂的多因素先天性遗传疾病。在胚胎生长发育过程中，任何影响到神经肌细胞迁移、腮弓发育、面突融合过程中细胞增殖、迁移、分化及细胞间信号传递的环境及遗传因素都有可能诱发NSOC的发病。目前已知的唇腭裂环境因素包括：烟草、酒精、药物、放射线、孕期营养代谢障碍、孕早期感染和免疫反应等。

近年来，针对NSOC遗传因素的研究是唇腭裂病因学研究的热点。已经证实IRF6(8q24)、MSX1(4p16.2)、TGFα(2p13)、BMP4(14q22-q23)、WNT等多种基因的多态性与NSOC的易感性相关。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)是人类可遗传变异中最常见的一种变异形式，占到目前已知基因多态性的90％以上。其主要是指在基因组水平上由单个碱基的转换、异位、插入或缺失引起的DNA序列的多态性，在人类基因组中广泛存在，可发生在基因编码区、内含子区、非翻译区、剪切位点区和片段重叠区等，并通过影响基因的转录、翻译过程及蛋白的时空分布、表达量和蛋白功能等与疾病关联。

微小RNA(microRNA，miRNA)是一类18-25个核苷酸的调控小RNA分子，属于非编码RNA家族成员。研究表明miRNA在小鼠胚胎发育时期的颅颌面组织中广泛表达，参与调控面部胚胎发育的一系列关键事件，包括细胞的增殖、分化、凋亡、迁移以及上皮间充质转化等过程。研究发现miRNA基因SNPs可以通过影响miRNA自身表达或与靶基因的结合能力，介导基因的调控，参与多种生理和病理过程。miRNA与NSCL/P发生密切相关，其SNPs可能会影响个体罹患NSCL/P的易感性。

发明内容

针对上述技术问题，发明人发现了rs12107位点G等位基因与非综合征型唇腭裂的相关性，并据此开发了其在非综合征型唇腭裂易感性的诊断试剂盒中的应用。

本发明的目的之一是提出一种与非综合征型唇腭裂辅助诊断相关的SNP标志物。