[发明专利]一种龙胆二糖的合成方法

说明书

本发明提供了一种龙胆二糖的合成方法，以D‑葡萄糖为起始原料，分别合成beta‑1,2,3,4‑四乙酰基葡萄糖和葡萄糖乙硫苷，经过偶联反应再脱保护基生成龙胆二糖。本发明工艺过程可控性更强，避免了产品异构化，单步反应收率高，适合规模化生产；提高了终产物的分离效率。本发明用化学方法进行龙胆二糖的大量生产，克服了生物法复杂的提纯过程，缩短了生产周期、降低了成本、提高了产品纯度。

技术领域

本发明涉及一种龙胆二糖的合成方法，属于糖化学合成领域。

背景技术

龙胆二糖(CAS号：554-91-6)是一种功能性低聚糖，具有柔和的提神苦味，用于糖果、饮料、冷饮中可使其甜味更纯，它是低热、低甜物质，难以被人体消化酶所分解。龙胆二糖可以促进双歧杆菌益生菌和乳酸菌的增殖生长，从而起到改善结肠状况的作用，在食品和医药领域有重要用途。

目前龙胆二糖的产业化制备方法是通过从天然原料如苦杏仁中提取转化，或者通过β-葡萄糖苷酶的生物转化法获得。但是这些方法获得的龙胆二糖需要复杂的提纯，需要膜分离或者离子交换层析等方法来达到高纯度，生产周期长、成本高、产品纯度有限。在文献资料中也有化学合成的方法，比如用葡糖糖三氯乙酰亚氨酸酯供体与葡萄糖6-羟基受体偶联的方法得到二糖然后醇解获得龙胆二糖(Gentiobiosylation ofβ-resorcylic acidesters and lactones:first synthesis and characterization of zearalenone-14-β,D-gentiobioside,Synlett.2013,24,1830-1834.)，但是这种方法收率较低，关键步骤偶联反应收率仅43％：

以溴代葡糖糖供体合成二糖的方法也有报道(Preparation ofα-andβ-gentiobioseoctaacetates,J.Am.Chem.Soc.1938,60,2559-2561.)，但是需要大量的氧化银做试剂，成本太高，偶联反应收率也只有74％：

目前的化学法合成龙胆二糖还未见产业化，而鉴于其在食品和医药领域的重要用途，研究龙胆二糖工业化合成路线具有重要意义。

发明内容

针对目前龙胆二糖合成或者天然分离过程中的成本高、纯度低和周期长等问题，本发明提供了一种高效率的龙胆二糖的合成方法，收率高、成本低，产品纯度高，适于工业化生产。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。

一种龙胆二糖的合成方法，包括以下步骤：

(1)葡萄糖与三苯基氯甲烷在吡啶中加热反应生成化合物1，体系不分离直接用于下一步合成；

(2)往步骤(1)体系中滴加乙酸酐，滴加完毕加入催化剂室温反应至完全，分离纯化得化合物2；

(3)取化合物2与氢溴酸在醋酸中低温下反应至完全；分离纯化得beta-1,2,3,4-四乙酰基葡萄糖(化合物3)；

(4)葡萄糖与醋酸酐在醋酸钠存在下加热反应至完全，中和酸性体系后分离纯化得beta-五乙酰基葡萄糖(化合物4)；

(5)化合物4与乙硫醇溶于溶剂在三氟化硼乙醚存在下，室温反应至完全，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，体系分离纯化得葡萄糖乙硫苷(化合物5)；

(6)化合物3与化合物5溶于溶剂在活化剂的作用下在低温下发生偶联反应，分离纯化后获得化合物6；

(7)化合物6与甲醇在甲醇钠存在下于溶剂中低温反应至完全，分离得到龙胆二糖(化合物7)。

步骤(1)中，葡萄糖的浓度为0.92mol/L；葡萄糖和三苯基氯甲烷的摩尔比为1:1.2；加热温度为50℃。