[发明专利]一种2‑甲基‑5‑碘苯甲酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是一种2-甲基-5-碘苯甲酸的合成方法。

背景技术

2-甲基-5-碘苯甲酸是一些新型糖尿病药物SGLC-2抑制剂坎格列净中的重要中间体，因此研究其适合工业化生产的制备方法具有重要意义。

现有技术中制备中文献报道其合成路线，主要有两种方案：

(一)重氮化碘代法

主要文献WO 2000078726、WO 2006117669、WO 2006003923等。该方法是通过硝基还原为氨基，再经重氮化过程，得到目标产物。在上硝基的过程中就存在着3-位和5-位的选择性；整个过程步骤长，处理繁琐，污染严重，消耗大量人力物力，不适合工业化生产。

(二)直接碘代法

主要文献有CN 103539662、Journal of Medicinal Chemistry,52(16),5228-5240；2009、WO 2005003073等，其中⑴CN 103539662：该专利报道的方法是通过回收原料来降低成本，反应停止后，先分离产物，再将3-位的或二取代的杂质通过一系列的处理转化为原料，从而回收原料和碘，该过程步骤繁琐，消耗大量人力物力；⑵Journal of Medicinal Chemistry,52(16),5228-5240；2009：该文献报道的工艺收率较低，纯化需通过硅胶快速柱色谱纯化，过程复杂，不适合工业化生产；⑶WO 2005003073：该专利中虽然2-甲基苯甲酸的转化率：97％，5-碘-2-甲基苯甲酸：产率92.0％，但重结晶后的收率为75.9％，在纯化的过程中造成了较大的损失，使生产成本提高，且不利于环境，对环境会造成一定程度的污染。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种2-甲基-5-碘苯甲酸的合成方法，利用空气催化氧化制备2-甲基-5-碘苯甲酸，绿色环保、大大降低生产成本、提高安全性，适用于大规模工业生产。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种2-甲基-5-碘苯甲酸的合成方法，该方法在无需密封的设备中进行，以邻甲基苯甲酸为原料，溶于反应溶剂中，再加入碘单质、无机质子酸和催化剂，以空气氧化催化反应制得2-甲基-5-碘苯甲酸。

优选的是，反应温度为0～120℃，以空气氧化催化反应，反应时间为6～48h。

上述任一方案优选的是，反应温度范围为20～120℃，所述的反应时间为12～24h。

上述任一方案优选的是，反应温度为40℃。

上述任一方案优选的是，反应温度为60℃。

上述任一方案优选的是，反应温度为80℃。

上述任一方案优选的是，反应时间为12h。

上述任一方案优选的是，反应时间为16h。

上述任一方案优选的是，反应时间为18h。

上述任一方案优选的是，反应时间为20h。

上述任一方案优选的是，所述反应溶剂的质量用量是邻甲基苯甲酸质量的2～12倍。

上述任一方案优选的是，所述反应溶剂的质量用量是邻甲基苯甲酸质量的4～8倍。

上述任一方案优选的是，所述反应溶剂的质量用量是邻甲基苯甲酸质量的4倍。

上述任一方案优选的是，所述反应溶剂的质量用量是邻甲基苯甲酸质量的6倍。

上述任一方案优选的是，所述反应溶剂的质量用量是邻甲基苯甲酸质量的8倍。

上述任一方案优选的是，所述无机质子酸的质量用量是邻甲基苯甲酸质量的0.1～10倍。

上述任一方案优选的是，所述无机质子酸的质量用量是邻甲基苯甲酸质量的0.5～5倍。

上述任一方案优选的是，所述无机质子酸的质量用量是邻甲基苯甲酸质量的1.2倍。

上述任一方案优选的是，所述无机质子酸的质量用量是邻甲基苯甲酸质量的2倍。

上述任一方案优选的是，所述无机质子酸的质量用量是邻甲基苯甲酸质量的3倍。

上述任一方案优选的是，所述无机质子酸的质量用量是邻甲基苯甲酸质量的5倍。

上述任一方案优选的是，所述无机质子酸的质量用量是邻甲基苯甲酸质量的6倍。

上述任一方案优选的是，所述无机质子酸的质量用量是邻甲基苯甲酸质量的8倍。

上述任一方案优选的是，所述碘单质的摩尔用量与邻甲基苯甲酸的摩尔用量之比为0.1～5。

上述任一方案优选的是，所述碘单质的摩尔用量与邻甲基苯甲酸的摩尔用量之比为0.5～2。