[发明专利]以PGP为活性中心的多肽在制备缺血性脑卒中靶向递药系统中的用途

说明书

本发明属制药技术领域，涉及以PGP为活性中心的肽的新的药用用途，具体涉及以PGP为活性中心的多肽作为靶头在构建缺血性脑卒中靶向递药系统中的应用，所述PGP(脯氨酸‑甘氨酸‑脯氨酸，Pro‑Gly‑Pro)是与中性粒细胞表面CXCR2受体具有高度亲和性的三肽序列，本发明以PGP为活性中心的线性肽修饰纳米粒给药系统，可显著提高中性粒细胞对载药纳米粒的吞噬，从而携带纳米粒跨越血脑屏障进入脑内病灶部位，并进一步通过与神经元细胞的融合，将药物转移至神经元细胞而实现多级脑靶向递药。应用该载药系统，可有效提高大分子药物等神经保护剂对缺血再灌注损伤的治疗效果。

技术领域

本发明属制药技术领域，涉及以PGP为活性中心的肽的新的药用用途，具体涉及以PGP为活性中心的多肽作为靶头在构建缺血性脑卒中靶向递药系统中的应用

背景技术

资料显示，脑卒中已成为全世界范围内第二大致死原因和第三大致残原因，且发病年龄向中青年蔓延。目前针对该类疾病的治疗，由于血脑屏障(BBB)的存在，使得98％的小分子和近乎100％的大分子药物被排除在脑组织外，实践显示，临床常用的给药方式由于缺乏组织特异性和病变部位的靶向性从而导致用药量大，极易引起严重的毒副作用，因此建立一种可帮助药物实现BBB穿透、脑内损伤组织选择、进入病变细胞等多级脑靶向给药平台已经成为临床实践治疗中枢神经系统疾病最为紧迫的需求。近年来，脑靶向制剂研究取得了巨大的成绩，由抗体或配体修饰的纳米制剂，不仅延长了在体循环时间，同时具有寻靶功能，增加药物的脑内递送，但是，目前靶向递药手段将药物递送跨越BBB后如何定位于缺血病变部位，并进一步介导进入靶细胞是脑靶向给药研究面临的新的难题。研究显示，现有制剂手段在帮助药物通过BBB后，缺乏在脑内的二次选择作用，因而脑内病灶部位的药物浓度仍然不高，且对病变细胞难以发挥药效，因此，建立一个不仅可跨越BBB而且可进一步到达脑内病变部位的靶细胞内的给药系统，成为脑卒中治疗的关键。

大量研究表明，缺血性脑卒中发病后，大量中性粒细胞在细胞因子作用下聚集于脑微血管内并穿过BBB，浸润至缺血脑组织，并进一步释放大量活性氧(ROS)，含酶颗粒等神经毒物质，加重损伤，促使缺血损伤转变为炎性损伤，因此，炎症的趋化性可促进中性粒细胞到达脑内病灶部位，并通过与病变细胞的融合和物质交换，将药物靶向递送至细胞内。业内研究人员拟利用脑缺血时的病理反应，以炎症反应募集入脑的内源性中性粒细胞为载体，进而构建一种十分理想的具有多级脑靶向功能的传输系统。

PGP(脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸)三肽，是近年来被发现的可与白细胞表面CXCR2受体发生特异性结合，并由网格蛋白介导内吞的活性小肽，CXCR2受体在中性粒细胞有高表达，同时在单核细胞、淋巴细胞也有一定量的表达。研究表明，炎症反应时中性粒细胞到达病灶部位后不断释放大量基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)反复破坏组织结构然后释放大量胶原蛋白，再经过酶的进一步降解生成小分子三肽PGP，然后通过N端的乙酰化生成稳定性更高、活性更强的衍生肽N-乙酰-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸(N-acetylatedproline-glycine-proline，Ac-PGP)[6,9]；另有文献报道，Ac-PGP可以更多的招募中性粒细胞迁移到病灶区。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供以PGP为活性中心的肽新的药用用途，具体涉及以PGP为活性中心的多肽作为靶头在构建缺血性脑卒中靶向递药系统中的应用，本发明将有助于纳米粒在血液循环中与中性粒细胞高效率结合并介导纳米粒内吞，实现IS的多级靶向递药。

与本发明相关的现有技术有，

1.Feigin VL,Norrving B,Mensah GA.Global Burden of Stroke.CIRC RES2017；120(3):439-448.