[发明专利]一种适用于儿童服用的阿奇霉素药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种适用于儿童服用的阿奇霉素药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

支气管炎是指由于病毒(鼻病毒、合胞病毒、流感病毒及风疹病毒)和细菌(肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球菌、流感杆菌、沙门氏菌属和白喉杆菌)的重复感染形成的气管、支气管粘膜及其周围组织的慢性非特异性炎症，临床上以长期咳嗽、咳痰或伴有喘息及反复发作为特征。根据病症不同，支气管炎分为慢性支气管炎和急性支气管炎两种。其中，急性支气管炎以流鼻涕、发热、咳嗽、咳痰为主要症状，并有声音嘶哑、喉痛、轻微胸骨后摩擦痛，初期痰少，呈粘性，以后变为脓性，烟尘和冷空气等刺激都能使咳嗽加重；慢性支气管炎主要表现为长期咳嗽，特别是早晚咳嗽加重，如果继发感染则表现发热、怕冷、咳脓痰等症状。慢性咳嗽、咳痰或伴有喘息的症状每年发作持续3个月、连续2年或以上、排除心肺疾患的病人可发展成阻塞性肺气肿或慢性肺原性心脏病，危及患者的健康。

阿奇霉素(Azithromycin)是一种可有效治疗支气管炎的药物。该药物为半合成的十五元大环内酯类抗生素，CAS编号为83905-01-5，分子式为C38H72N2O12，分子量为748.9845，化学名称为：(2R，3S，4R，5R，8R，10R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11[[3，4，6-三脱氧-3(二甲基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮，其结构式如式I所示：

阿奇霉素药用形式为二水合物，为白色结晶性粉末，无臭，味苦，微有引湿性，易溶于甲醇、丙酮、氯仿、无水乙醇或稀盐酸，在水中几乎不溶。它是在红霉素结构上经过修饰后得到的一种广谱抗生素，适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的性传播性疾病，除治疗支气管炎外还可以治疗肺炎、耳部感染和性病，其作用机制与红霉素相同，主要与细菌核糖体的50S亚单位结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成。

本品对化脓性链球菌、肺炎链球菌及流感杆菌具良好抗菌作用，对葡萄球菌属也具抗菌活性。阿奇霉素对葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性球菌的抗菌作用较红霉素略差，对流感杆菌及卡他莫拉菌的抗菌作用较红霉素强4～8倍及2～4倍，对少数大肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属也可具抑菌作用。阿奇霉素对消化链球菌属等厌氧菌、肺炎支原体及沙眼衣原体等具良好抗微生物作用。阿奇霉素是通过阻碍细菌转肽过程，从而抑制蛋白质的合成达到抑菌作用的，药物对酸稳定，可广泛分布到人体各组织器官中，而且对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、杆菌及厌氧菌均有较强的作用，药物在血液中和组织中的浓度高、半衰期长，适用于混合性感染的治疗。阿奇霉素血药浓度为红霉素的2～10倍，在组织中渗透深度强，为血药浓度的12～50倍，由于给药剂量与次数相应减少，不良反应较低，更适合于少年儿童和对青霉素药物敏感患者使用。

但是，阿奇霉素制剂仍然存在如下缺陷：

阿奇霉素水溶性差。无法直接制成注射制剂，因而通常以口服制剂临床使用，但口服剂生物利用度低，仅为40％左右。但是其可以与酸性溶剂形成可溶性的盐，从而增加其水溶性。

虽然阿奇霉素与红霉素比较，其耐酸性有较大改善，但通过大量试验研究发现，阿奇霉素在较低pH值条件下，稳定性仍有一定变化。结合正常人体胃液pH值范围为0.9～1.5，虽然存在个体差异，并受食物等因素影响，但胃液始终是酸性较强，而在此条件下，阿奇霉素并不稳定。并且阿奇霉素的抗菌活性与pH值有关。随pH降低，活性降低。阿奇霉素在溶酶体内有浓集现象，溶酶体内的pH值低，所以药物在溶酶体中的活性降低。

阿奇霉素具有明显苦味，因此在制剂过程中需要进行掩味。

苦味和其他味觉一样，是由含有化学物质的液体刺激引起的感觉。味觉的感受器是味蕾，味蕾呈卵圆形，主要由味细胞和支持细胞组成，味细胞顶部有微绒毛向味孔方向伸展，与唾液接触，细胞基部有神经纤维支配。味觉的形成机理是：分布于味蕾中味细胞顶部微绒毛上的苦味受体蛋白与溶解在液相中的苦味质结合后活化，经过细胞内信号转导，使味觉细胞膜去极化，继而引发神经细胞突触后兴奋，兴奋性信号沿面神经、舌咽神经或迷走神经进入延髓孤束核，更换神经元到丘脑，最后投射到大脑中央后回最下部的味觉中枢，经过神经中枢的整合最终产生苦味感知。

由此可知，阿奇霉素等大环内脂类抗生素引起的苦味，其实质上为服药后残留的不溶性阿奇霉素引起的。