[发明专利]一种列酮类药物的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种列酮类药物的新用途。

背景技术

胆汁淤积性肝病是指肝内外多种原因造成的胆汁酸形成、分泌和排泄异常，不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态。临床上的表现为瘙痒、乏力、尿色加深、黄疸等。早期常无症状，但血清中ALP或AKP(alkaline phosphatase，碱性磷酸酶)和γ-GT(γ-glutamyl transferase，γ谷氨酰转肽酶)水平升高，病情进展到后期出现高胆红素血症，肝纤维化、肝硬化，严重者可导致肝衰竭甚至死亡。胆汁淤积持续超过6个月则成为慢性胆汁淤积。

临床上，依据发生的部位分为肝细胞性胆汁淤积、胆管性胆汁淤积及混合性胆汁淤积。依据病因，常见的胆汁淤积性肝病分为如下几类：1、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)；2、PBC-AIH重叠综合征(AIH，autoimmune hepatitis，自身免疫性肝炎)；3、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)；4、妊娠期内胆汁淤积(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)；5、其他几种病因明确的胆汁淤积性肝病，如药物性胆汁淤积性肝病、各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病、酒精性肝病合并胆汁淤积等。

胆汁淤积性肝病的治疗手段取决于病因。妊娠期内胆汁淤积发生存在时期特殊性以及用药安全性的考虑，治疗目标明确、简单，主要是缓解瘙痒症状、降低血清总胆汁酸水平、改善肝功能，最终达到延长孕周、顺利生产。药物性胆汁淤积性肝病、各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病、酒精性肝病合并胆汁淤积等由于病因明确，治疗手段也很简洁明了、针对性高。

其他几类胆汁淤积性肝病，如原发性胆汁性肝硬化等，由于病因复杂(包括遗传等多因素)，同时病程时间长、症状更严重。因此，在治疗上也采取多种手段，如药物、胆管扩张手术、甚至是肝移植。药物治疗使用最广泛的是UDCA，其药理是：UDCA促进内源性胆汁酸分泌，改变胆汁酸中组成，使亲水性胆汁酸比例增加、疏水性胆汁酸比例降低，从而保护肝细胞、胆管细胞和线粒体膜免受有毒的疏水性胆汁酸伤害，抑制肝细胞凋亡等。UDCA对多数PBC有疗效，但仍有数量可观的PBC患者对UDCA应答欠佳。此外，UDCA对其他几类的胆汁淤积性肝病疗效非常有限，对PSC患者的致死率和肝移植率无明显改善。虽然治疗PBC的药物还包括TUDCA(TUDCA是牛磺酸与UDCA的结合形式，主要针对UDCA应答欠佳患者)或S-腺苷-L-蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine)、糖皮质激素和其他免疫抑制剂、fenofibrate(非诺贝特)等与UDCA联用，但上述各类药物对PSC患者的疗效非常有限。因此，PSC患者以及UDCA应答欠佳的PBC患者可能需采取非药物治疗手。对PSC患者，通过ERCP(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，诊断性内镜逆行胰胆管造影)确定胆总管显著狭窄，在内镜下进行括约肌切开、导管或球囊扩张以及置入支架等可明显改善胆总管狭窄，其他的手术包括胆道旁路术、切除肝外狭窄胆管等；通过血液净化治疗可清除体内致病物质和有害物质，改善病情并缓解症状，如重度黄疸或严重瘙痒等；处于胆汁淤积性肝病的晚期即肝衰竭患者，肝移植可能是唯一的治疗手段。

过氧化物酶体增殖物激活受体伽马(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)在脂肪组织中高表达，参与脂质合成、代谢等生理过程。激活PPAR能明显增强胰岛素敏感性，体现在上调GLUT4(glucose transporter type 4，葡萄糖转运蛋白4)、adiponectin(脂联素)等，抑制resistin(抵抗素)和TNF-α(tumor necrosis factorα，肿瘤坏死因子α)等。PPAR在众多疾病如2型糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化、肿瘤、炎症等中发挥作用。合成的PPAR配体噻唑烷二酮(thiazolidinediones，TZD)类药物，如rosiglitazone(罗格列酮)、pioglitazone(匹格列酮)是临床上治疗2型糖尿病的药物。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种列酮类药物的新用途，是将其用于作为预防和/或治疗胆汁淤积性肝病的药物。