[发明专利]一种具有酶靶向性的星状给药纳米粒的制备方法

说明书

本发明涉及一种具有酶靶向性的星状给药纳米粒的制备方法。步骤如下：第一步，MePEG‑Peptide‑Tri‑CL的制备；第二步，纳米粒的制备：以姜黄素为模型药物，将MePEG‑Peptide‑Tri‑CL和姜黄素溶于丙酮为脂相溶液，将表面活性剂溶于水中为水相，按不同的脂相/水相比将脂相慢慢滴入水相，持续搅拌，形成载姜黄素‑星状纳米粒原液。将制得的纳米粒溶液真空抽滤1h除去有机溶剂，6000r/min离心20min后，获得溶液纳米粒溶液。发明实现了姜黄素水中溶解度的提高，同时在抗肿瘤治疗过程中具有缓控释和靶向特性，适用于静注及口服等多种给药方式。

技术领域：

本发明涉及药物高分子载体制备和药物纳米制剂技术领域，具体的说涉及一种具有酶靶向性的星状给药纳米粒的制备方法。

背景技术：

可降解生物靶向纳米材料，具有良好的生物相容性，常被用作疏水性抗癌药物的有效载体，但载药量低问题常常限制了两亲性高聚物载药体系的进一步发展。近来研究显示，相比较直链聚合物，星状聚合物具有更多的反应官能团并能形成更广阔的包载空腔，利于实现对纳米载体的优化修饰和载药量的提高。纳米载体通过提高药物的穿透性和滞留效应以增加在肿瘤部位的聚积效果。然而，被动的给药系统，由于多重药物的耐药性并不能保证药物具有较好的选择性。

基质金属蛋白酶(MMP)在正常细胞中的扮演着一个沉默者的角色。然而当机体发生病变时，如：炎症、胚胎发生，血管形成，肿瘤细出现转移、浸润和复发时，基质金属蛋白酶(MMP)的表达呈现上升趋势。使用MMP特异性剪切肽修饰药物载体，肿瘤部位实现药物的主动靶向释放的几率就会增大，可有效降低药物的毒副作用，并提高药物的生物利用度。同时，PEG化纳米粒在血液中有较长的循环时间，可以逃脱体内网状内皮系统或巨吞噬系统对纳米粒的被动靶向性清除，从而提高载药系统在血液中的停留时间，有助于改善药代动力学。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种具有酶靶向性的星状给药纳米粒的制备方法。本发明制备通过高温聚合、常温开环和酯化等反应制备MePEG-peptide-Tri-CL(peptide：XGPLGIAGQr9X)作为载体材料，将MePEG-peptide-Tri-CL和姜黄素溶于丙酮形成脂相溶液；泊洛沙姆188(P-188)溶于去离子水形成水相溶液，通过溶剂乳化挥发法制备尺寸较小、粒径均一、包封率高的具有MMPs特异靶向性和缓控释特性的载姜黄素- 星状纳米粒制剂。

本发明解决其技术问题采用的技术方案如下：

一种具有酶靶向性的星状给药纳米粒的制备方法，所述制备方法步骤如下：

第一步，MePEG-Peptide-Tri-CL的制备

(1)Tri-CL的合成

将1，2，3-丙烷三甲酸和ε-己内酯按比例加入到25mL三口烧瓶中，120℃-140℃下溶解后，在氮气保护下，加入一定量的辛酸亚锡，密封，120℃-140℃反应9.5-48h，产物趁热溶于适量二氯甲烷中，滴加至冰乙醚中，过滤得到的沉淀，25℃下干燥24h。

所述1，2，3-丙烷三甲酸、ε-己内酯、辛酸亚锡的投料物质的量之比为1∶20～80：0.05～0.40，优选1：30～60：0.05～0.20；

所述二氯甲烷/冰乙醚体积比为1∶5～1∶20；

所述二氯甲烷的体积用量以所述ε-己内酯的质量计为1～10mL/g；

所述冰乙醚的体积用量以所述ε-己内酯的质量计为10～100mL/g；

GPC检测Tri-CL分子量范围在8262.27～18665.83。

(2)Tri-CL-NHBoc的合成