[发明专利]一种氯化琥珀胆碱冻干制剂及其制备方法

说明书

本发明提供一种氯化琥珀胆碱冻干制剂及其制备方法。该制剂包括：主药为氯化琥珀胆碱，赋形剂主要为氨基酸、寡肽、乳糖、蔗糖、甘露糖、麦芽糖、甘露醇、右旋糖酐之一或者它们的混合物；制剂溶媒包括：生理盐水、注射用水、葡萄糖水溶液、醋酸盐、磷酸氢二盐、碳酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、马来酸盐之一、两种或两种以上的混合物；也包括醋酸‑醋酸盐缓冲液、磷酸二氢盐‑磷酸氢二盐缓冲液、碳酸氢盐‑碳酸盐缓冲液、枸橼酸‑枸橼酸盐缓冲液、酒石酸‑酒石酸盐缓冲液、马来酸‑马来酸盐缓冲液之一、两种或两种以上的混合物。

技术领域

本发明属于麻醉药品，涉及一种超短效极化肌松药，特别是注射用药物冻干制剂。确切 地说是一种氨基酸缓冲对、有机盐缓冲对、无机盐缓冲对等赋形剂为载体的氯化琥珀胆碱冻 干制剂及其制备方法。

背景技术

氯化琥珀胆碱(Suxamethonium Chloride)属于去极化型肌松剂，是筒箭毒碱的合成代 用品，它能迅速与烟碱样受体结合，产生稳定的除极作用，引起骨骼肌松弛；起效后，又迅 速被血中假性胆碱酯酶水解，分解生成的中间代谢物琥珀酰单胆碱肌松作用很弱，进一步代 谢成为无肌松作用的代谢物，随之被排出体外。肌松作用60～90s起效，维持10min左右， 血浆半衰期为2～4min，重复静注或持续滴注可使作用延长。故氯化琥珀胆碱具有肌松作用 起效快、持续时间短、易于控制的特点，非常适合用于气管插管及外科小手术^[1-5]。目前，临 床上尚无一种去极化肌松药能完全具备氯化琥珀胆碱的优点而去其不良反应。所以氯化琥珀 胆碱一直使用至今，成为使用时间最长的肌松药，也是困难插管和紧急插管时，目前唯一被 选用的肌松药。

目前，研究结果证明，氯化琥珀胆碱在水溶液中极不稳定，特别是高温灭菌和水溶液药 品制剂长时间保存时，氯化琥珀胆碱会水解生成氯化琥珀一胆碱，氯化胆碱、琥珀酸等一系 列物质(如图1)，进而引起一系列的不良反应，对于降解产物，目前国外产品限度规定为 7％，国内产品限度为10％，在实际的测定中，氯化琥珀胆碱降解更甚，放置12个月以上降解 已超过10％。为了克服氯化琥珀胆碱的水解，国外采用非常低的溶液酸度(pH3.5)，除菌 制备。产品需要2-8℃低温保存。我国的国产注射液采用丙二醇作为溶液，由于完全无水的 丙二醇和较低酸度不能完全杜绝琥珀胆碱的水解，仅仅能够降低水解速度，同时以丙二醇为 溶剂的氯化琥珀胆碱注射液的粘稠度非常高，制备过程的灌装精度不易控制。此外，目前在 售的氯化琥珀胆碱注射液不良反应众多，比如：pH值过低或者丙二醇的水溶液可引起的局部 (血管)刺激性、心动过缓、结性心律失常和心搏骤停等副作用。严重影响了该药物的临床 使用安全性。有报道^[7-8]指出氯化琥珀胆碱水解，还有可能进一步氯化琥珀胆碱注射液的pH， 进而加重氯化琥珀胆碱的疼痛反应。

本发明针对以上问题，提出新型氯化琥珀胆碱冻干制剂新配方。首先，该冻干制剂使药 物以固体形式存在，避免了其在溶液状态时容易降解的特性，保证了主药的纯度；其次，采 用氨基酸或寡肽、甘露醇、海藻糖等作为赋型剂，并调节pH值至3.5-5，溶媒以无机盐或者 有机盐或其的缓冲对，包括醋酸盐、磷酸氢二盐、碳酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、 氯化钠、葡萄糖的水溶液；也包括醋酸-醋酸盐缓冲液、磷酸二氢盐-磷酸氢二盐缓冲液、碳 酸氢盐-碳酸盐缓冲液、枸橼酸-枸橼酸盐缓冲液、酒石酸-酒石酸盐缓冲液、马来酸-马来酸盐 缓冲液。一方面，冻干制剂使得氯化琥珀胆碱能更加稳定的存在，另一方面，特殊的溶媒能 有效控制复溶溶液的酸度处于生理pH范围，减少药物对血管的刺激，还有，稳定的pH范围 可使该制剂系统长期处于稳定状态，抑制了药物降解，保证主药含量进而使得用药安全。此 外，合理的pH和去除丙二醇后，避免了注射疼痛和血管炎症。

[1]李大成,吴锡文.氯化琥珀胆碱的临床应用[J].山东生物医学工程,2000,19(2):1.

[2]李彦.琥珀胆碱的药代学和药效学[J].国际麻醉学与复苏杂志，1994(5):276-278.