[发明专利]1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪的一种新的制备方法

说明书

本发明阐述了一种实用的制备喹硫平关键中间体1‑(2‑氯乙基)‑4‑甲基哌嗪的合成方法。以哌嗪二盐酸盐为原料，在回流状态下和氢氧化钠溶液反应，得到乙酰基保护的哌嗪盐酸盐；然后过滤干燥即得到1‑(2‑氯乙基)‑4‑甲基哌嗪。

技术领域

本发明提供了一种经济实用的制备喹硫平关键中间体1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪的新方法。

背景技术

哌嗪是很多药物的重要组成部分，为分子中含两个氮原子的六元杂环，是富氮杂环化合物的理想结构单元，具有生成焓高、热稳定性好等特点。近年来，哌嗪类化合物在有机合成和医学中的应用已引起了有机化学界和药学界的广泛关注，哌嗪环与传统的有机药物相比，具有更好氮平衡的对称结构。在药物合成中引入哌嗪环，可作为药物增效基团，改善药物的药代动力学性质，提高药物的生物活性；含哌嗪环的化合物可以进一步合成许多类型有机化合物，这些化合物大多具有高效的药理活性，有些已经开发成为临床药物。在2012年公布的全球排名100以内的畅销药物中，我们在约10种畅销药中找到了相应的哌嗪组成部分，如排名比较靠前的Quetiapine(喹硫平)、Aripiprazole(阿立哌唑)、Clozapine(氯氮平)和Olanzapine (奥氮平)都用于精神疾病治疗，其他如Levofloxacin(左氧氟沙星)用于消炎杀菌、Cetirizine hydrochloride (盐酸西替利嗪)用于抗过敏。

单取代哌嗪的传统工艺是先用Boc/Cbz/Ac等保护即先保护一端的氨基，然后与卤化物反应做另外一端的取代反应，最后去除掉保护基，才得到最终单取代产品。这些传统工艺路线长，耗时，总收率低，在工业化生产中有很大缺陷，很难采用。

发明内容

本发明要所要解决的技术问题是克服上述技术存在的缺陷，提供一种实用、简洁的制备单取代哌嗪的方法。我们的合成路线如下方程式所示：

单取代哌嗪的传统工艺是先用Boc/Cbz/Ac等保护即先保护一端的氨基，然后与卤化物反应做另外一端的取代反应，最后去除掉保护基，才得到最终单取代产品。这些传统工艺路线长，耗时，总收率低，在工业化生产中有很大缺陷，很难采用。本发明的一方面是开发了一种制备高纯1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基] 哌嗪的新方法：在合适的溶剂或无溶剂条件下，哌嗪盐酸盐和2-(2-氯乙氧基)乙醇在100-150摄氏度下搅拌发生反应；不需要保护哌嗪的一个氨基而直接高产率地得到1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪。

所用的溶剂可以使甲苯、二甲苯等高沸点非极性溶剂，优选是无溶剂体系。反应温度可以在100-150 摄氏度，最好的温度范围是120-140摄氏度。反应底物可以是无水哌嗪或哌嗪和哌嗪盐酸盐的联合作用，优选是哌嗪和哌嗪盐酸盐的混合物。产品的最终纯化可以用高温减压蒸馏得到其自由碱形式，或形成盐酸盐来低温重结晶得到产品的盐酸盐形式，最佳的高纯产品可以通过重结晶来提纯其盐酸盐，得到含量 99.5％以上的高纯产品，避免高温蒸馏纯化过程中产生的哌嗪类杂质，也避免了高温减压蒸馏所需要苛刻的反应设备要求和高成本高能耗。

本发明的工艺条件可以在较宽的范围内进行，而本发明列举的反应条件如溶剂/温度/反应配比/底物选择等不是限制性的，并且仅仅对应于本发明的优选结论。

以下将通过具体实例来阐明本发明的方法。

具体实施方式

下面通过以下实例对本发明进行进一步的说明。本发明实例所表述的合成工艺仅仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明的工艺路线情况下对本发明工艺进行简单改进都属于本发明要求保护的内容。

实例一：

将100克(1.2mol)无水哌嗪和240克(1.5mol)哌嗪二盐酸盐加热到120摄氏度，滴加150克(1.2mol) 2-(2-氯乙氧基)乙醇，加完后继续加热搅拌，升温至136-140摄氏度，保持1小时，TLC显示反应完全后停止加热。当温度降至80摄氏度时，加入95％乙醇500毫升，在冰箱中冷却过夜，次日过滤回收哌嗪二盐酸盐，滤饼用少量乙醇充分洗涤，合并滤液，加30％氢氧化钠溶液200克碱化，过滤掉不溶解的无机盐；浓缩去掉溶剂后，用乙酸乙酯提取残留物，通入干燥的氯化氢气体，过滤干燥后得到白色固体1-(2- 氯乙基)-4-甲基哌嗪；该固体含量已经在98％以上。经90％乙醇水溶液重结晶一次，可得到白色晶体207 克，收率70％，含量可达99.5％以上。