[发明专利]用于治疗孤独症的化合物

说明书

本申请是申请日为2011年1月13日的PCT国际专利申请PCT/EP2011/050394进入中国国家阶段的中国专利申请号201180014118.4、发明名称为“用于治疗孤独症的化合物”的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于治疗孤独症的抑制氯化物进入神经元的化合物或增加氯化物从神经元流出的化合物。

背景技术

小儿孤独症综合征障碍(ASD)包括广范的异常，包括组织感情关系(organise affective relation)的真实不能，交互社会互动(reciprocal social interaction)、语言和非语言沟通方面的行为异常，与刻板运动和重复动作相关的对周围环境的兴趣缺乏(Kanner,1943；Levy和Hyman,1993；Levy和Hyman,2005；Adrien等人,2001；Blanc等人,2005；Bourreau等人,2009)。目前的研究表明遗传倾向性可能在疾病中发挥作用，但对于症状的发生必然存在一种或多种环境因素，包括环境污染物以及可能在妊娠期间的母性暴露(Persico和Bourgeron,2006；Bourgeron,2009；Patterson,2002)。认为遗传和环境危险将改变发育程序，导致皮层和/或皮层下畸形和错位/错接的神经元集合的形成。首次症状在3岁前发生，具有最可能的较早起源。目前对于ASD没有有效的生物学/药物治疗。

脑发育与电压门控的、受体突触驱动的通道和脑模式的发育依序表达相关(Spitzer等人,1994；Ben Ari等人,2007)。抑制性递质GABA作用的发育转换只是这些改变的一个实例。未成熟神经元比成熟神经元具有更高的(Cl^-)_I，导致GABA反常的兴奋性作用(Ben Ari,2002；Ben Ari等人,2007)。其原因是输入氯化物的协同转运蛋白NKCC1的早期表达，和从神经元输出氯化物的KCC2的后期作用(Kahle和Staley,2008；Rivera等人,1999；Dzhala等人,2005；Delpire等人,1999；Delpire,2000；Li等人,2002)。另外，(Cl^-)_I的调节是动态的并且甚至被活动增强的短暂事件改变(Balena和Woodin,2008；Fiumelli等人,2005；Fiumelli和Woodin,2007；Woodin等人,2003)，并且更持久地被多种损害、损伤、癫痫发作和神经障碍改变(Khalilov等人,2003；Khalilov等人,2005；Cohen等人,2002；Huberfeld等人,2006；Huberfeld等人,2007)。因此，减少(Cl^-)_I的利尿剂构成新型的抗癫痫和神经保护剂(Dzhala等人,2005；Nardou等人,2009；Kahle等人,2008；Payne等人,2003)。与此保持一致的是，目前正在进行针对婴儿癫痫(infantile epilepsie)的临床试验。

布美他尼(Bum)(Cohen,1981；Feit,1981)是一种经典的利尿药，其选择性地拮抗协同转运蛋白NKCC1–由此减少(Cl^-)_I(Delpire等人,1999；Delpire和Mount,2002)。Bum自1975年以来已经广泛地用于成人，并且自1986年以来广泛用于儿童，其在成人和儿童中的药代动力学及其副作用是被熟知的(Lopez-Samblas等人,1997；Sullivan等人,1996；Witte等人,1986；Marshall等人,1998)。Bum用于急性病况(头部创伤后水肿)和长期病况包括支气管-肺发育不良、肾病综合征或心脏充血(O'Donnell等人,2004；Mackie等人,1986；Sullivan等人,1996)并且最近已经有报道在病例报告中减少癫痫发作严重性(Kahle等人,2009)。如果伴有连续的临床和生物学监视，尤其是对于儿童，那么应用Bum是安全的。

本发明人现在已经在5名孤独症婴儿中在不间断的临床和生物学监视的情况下研究了Bum的效果。他们是从留置于研究机构中或家中的一大组ASD儿童中无先验地选择的，以提供多种病例。给予利尿剂(1mg/24h,0.5mg一天两次)并持续治疗3个月，这是被认为足以评价对IAS的效果的最小持续时间。我们报告在这5名儿童中IAS临床表现的明显改善。这些观察结果要求大范围筛选Bum在IAS且更普遍地在孤独症中的应用。

发明内容