[发明专利]可共载抗肿瘤药物和核酸药物的纳米载体及抗肿瘤药物纳米制剂

说明书

本发明涉及一种可共载抗肿瘤药物和核酸药物的纳米载体及抗肿瘤药物纳米制剂，所述纳米载体以亲水性高分子作为骨架材料，由亲水性高分子与多胺类化合物交联得到，其表面修饰GSH刺激响应性的阳离子化合物。该纳米载体能够共载核酸药物和抗肿瘤药物，同时进一步合成的纳米制剂在肿瘤细胞内具有双响应性，能够在肿瘤细胞内分别释放核酸药物和抗肿瘤药物，可显著提高药物的抗肿瘤作用。

技术领域

本发明涉及纳米制剂领域，具体涉及一种可共载抗肿瘤药物和核酸药物的纳米载体及抗肿瘤药物纳米制剂。

背景技术

在肿瘤的临床治疗中，化学治疗占有非常重要的地位，但其疗效一直受到药物的体内毒副作用和肿瘤耐药性的严重制约。肿瘤多药耐药性(multidrug resistance,MDR)是指肿瘤细胞对于多种结构不相关的化疗药物表现出的交叉抵抗现象。研究发现肿瘤细胞的MDR机制非常复杂，肿瘤微环境的改变会造成细胞凋亡异常，这也成为肿瘤耐药发生和发展的重要因素。由此可见，肿瘤细胞凋亡途径的异常在肿瘤耐药性发展的过程中所发挥的重要作用，对细胞凋亡途径进行调控成为克服耐药性的一条新路径。

线粒体是真核细胞的“能量工厂”，参与细胞三羧酸循环、自由基生成、脂质代谢等重要生理化学过程。同时，也是细胞凋亡的调控中心。线粒体靶向给药从而促进细胞凋亡也为克服肿瘤耐药性提供了的新思路。纳米载体可以利用线粒体的两大特性：较大的跨内膜膜电位和线粒体蛋白的进入机制来实现靶向功能。亲脂性阳离子如三苯基膦(triphenylphosphine,TPP)可以借助线粒体较大的膜电位聚集在线粒体。然而线粒体所处的环境为半透明胶状的细胞质，包含多种细胞器、蛋白质、多糖等，具有较大的黏度，表面修饰三苯基膦的纳米载体则需要克服许多障碍才能到达线粒体，可能会影响线粒体靶向的效率。

近年来的研究发现肿瘤的侵袭转移和耐药之间存在密切的联系，抑制肿瘤的侵袭转移成为克服肿瘤耐药的一个新的切入点。Twist是一种高度保守的碱性螺旋-环-螺旋转录因子家族重要成员，过度表达会抑制E-钙粘蛋白功能，导致细胞间黏附作用丧失从而使细胞具有侵袭能力，故Twist在肿瘤侵袭转移中发挥了重要的作用，Twist基因可以被作为新的靶点来克服肿瘤的多药耐药。

因此，在研究制备的线粒体靶向的透明质酸纳米制剂的基础上，如何共载抗肿瘤药物和核酸药物，提高抗肿瘤活性，克服肿瘤的耐药性，成为亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种可共载抗肿瘤药物和核酸药物的纳米载体及抗肿瘤药物纳米制剂，该纳米载体能够共载核酸药物和抗肿瘤药物，同时进一步合成的纳米制剂在肿瘤细胞内具有双响应性，能够在肿瘤细胞内分别释放核酸药物和抗肿瘤药物，可显著提高药物的抗肿瘤作用。

针对上述的技术问题本发明所提供的技术方案为：

一种可共载抗肿瘤药物和核酸药物的纳米载体，所述纳米载体以亲水性高分子作为骨架材料，由亲水性高分子与多胺类化合物交联得到，其表面修饰GSH刺激响应性的阳离子化合物。

上述的技术方案中，纳米载体为亲水性链状结构，由亲水性高分子作为骨架材料，亲水性高分子可以选用水溶性聚合物或者水溶性多糖等。亲水性高分子与多胺类化合物交联后，使得纳米载体表面具有连接抗肿瘤药物和阳离子化合物的基团，如羧基或醛基等。其中的阳离子化合物可以选用阳离子小分子或阳离子聚合物，通过静电吸附核酸药物。

优选的，所述亲水性高分子为甲氧基聚乙二醇胺、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物、肝素、葡聚糖、透明质酸或海藻酸钠。其中N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物HPMA、肝素、葡聚糖可以通过自身分子结构中的羟基与阳离子化合物中的氨基，通过N,N'-羰基二咪唑(CDI)/4-二甲氨基吡啶(DMAP)连接。透明质酸或海藻酸钠可通过自身结构中的羧基与阳离子化合物中的氨基，通过碳二亚胺连接，可采用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)为缩合剂。