[发明专利]一种谷胱甘肽响应型双重药物载体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开一种谷胱甘肽响应型双重药物载体及其制备方法和应用，属于生物医学工程材料领域。本发明首先通过麦克尔加成反应得到超支化聚酰胺胺；然后通过酰胺化反应将疏水药物连接在高聚物的末端基团氨基上形成前药胶束分子；然后通过前药胶束分子的主客体组装再负载另一种疏水药物，有效提高载药量和促进药物协同作用，制备得到谷胱甘肽响应型双重药物载体。本发明的方法温和、操作方便，副产物少且产物易于分离纯化，有利于材料的生物相容性。本发明材料成分简单、原料易得、生物相容性好，表面的大量可修饰功能团为其在制备生物医药工程材料的应用提供支持，有望在生物医学工程材料领域得到广泛应用。

技术领域

本发明属于生物医学工程材料领域，特别涉及一种谷胱甘肽响应型双重药物载体及其制备方法和应用。

背景技术

聚合物前药是指由高分子聚合物和药物键合而形成的化合物，相对于一般的药物载体而言，前药可以有效地提高疏水性药物的水溶性，延长药物在体内的半衰期，改善药物在体内的分布情况，保护药物免受降解。具有还原性琉基的谷胱甘肽在肿瘤组织中的浓度远远高于在正常组织中的浓度，近年来谷胱甘肽响应型药物载体在药物载体方面得到广泛关注。

Li等设计了二硫键键合的聚乙二醇/喜树碱(CPT)前药分子，该前药在还原条件下由于二硫键的断裂可缓慢释释放出80％的CPT(Chemical Communications2011,47:8647-8649)。Wu等设计了一种新型还原响应型诊疗体系，在二硫键两端分别接有荧光染料分子和抗癌药物，在细胞内高浓度的作用下，释放出功能分子，同时实现肿瘤诊断和癌症治疗作用(Journal of the American Chemical Society 2014,136:3579-3588)。Raghaventra等通过将小分子药物N-乙酰半胱氨酸接枝于树枝型高分子结构上制备了基于二硫键的高分子前药，相对其他研究明显提高了载药量并且达到了良好的控释释放性能(BioconjugateChemistry2008,19:2446-2455)。然而，上述聚合物前药大多不可生物降解，且无法实现药物的协同作用，使其在体内的实际应用受到限制。

因此，如何得到可生物降解、可药物协同的新型药物载体材料，便成为当前生物医学工程领域亟待解决的重要课题。迄今为止，通过麦克尔加成和酰胺化反应制备的具有谷胱甘肽响应的超支化聚酰胺胺双重药物载体及其应用尚未见报道。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种谷胱甘肽响应型双重药物载体的制备方法。

本发明另一目的在于提供通过上述方法制备得到的谷胱甘肽响应型双重药物载体。

本发明再一目的在于提供上述谷胱甘肽响应型双重药物载体在制备生物医学工程材料中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种谷胱甘肽响应型双重药物载体的制备方法，包括以下步骤：

(1)端基为氨基的超支化聚酰胺胺(PAAs)的制备：

将无水氯化钙分别溶于甲醇和纯水中，向N,N'-双(丙烯酰)胱胺(CBA)中依次加入无水氯化钙的甲醇溶液和水溶液，然后加入N-氨乙基哌嗪，冷凝回流，开始反应，最后再加入N-氨乙基哌嗪封端，调节pH，透析，冷冻干燥，得到端基为氨基的超支化聚酰胺胺(PAAs)；

(2)连接了疏水药物A的聚合物前药分子的制备

避光，将二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和疏水药物A溶解于二甲基亚砜(DMSO)，活化疏水药物上的反应基团，然后加入步骤(1)制备的端基为氨基的超支化聚酰胺胺(PAAs)，反应，透析，冷冻干燥，得到连接了疏水药物A的聚合物前药分子；

(3)谷胱甘肽响应型双重药物载体的制备