[发明专利]注射剂

说明书

本申请是申请号为201380021612.2(国际申请号：PCT/JP2013/061950)，申请日为2013年4月23日，发明名称为“注射剂”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种注射剂，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2酮或其盐。

背景技术

7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(以下也称为“化合物(I)”)是一种由式(I)表示的苯并噻吩化合物：

除了多巴胺D₂受体的部分激动剂活性(D₂受体的部分激动剂活性)、血清素5-HT_2A受体拮抗活性(5-HT_2A受体拮抗活性)和肾上腺素α₁受体拮抗活性(α₁受体拮抗活性)，化合物(Ⅰ)或其盐，已知具有血清素吸收抑制活性(或血清素再吸收的抑制活性)(专利文献(PTL)1)。化合物(Ⅰ)及其盐对中枢神经系统疾病(特别是精神分裂症)具有广治疗谱。

引文列表

专利文献

专利文献1：JP2006-316052A

发明内容

技术问题

在中枢神经系统疾病(如精神分裂症)中，长效药物给药形式由于其增加了患者的依从性是有用的，从而在治疗过程中降低了复发率。

本发明的一个目的是提供一种注射剂，其在长时间周期表现化合物(Ⅰ)或其盐的作用，即使经过长期贮存也是稳定的，并且能够容易地注射。本发明提供一种优选地保持化合物(Ⅰ)或其盐的有效血液浓度至少一周的持续释放注射剂。

技术方案

为了达到上述目的，本发明人进行了广泛的研究，结果发现，即使当化合物(I)沉淀时，具有包含化合物(I)或其盐作为活性成分的特定组合物的注射剂不会形成硬饼，通过使用简单操作(如温和搅拌)能够很容易地再分散，并适当地注射。本发明人还发现，具有所述特定组合物的注射剂能够显示出化合物(I)或其盐在长时间周期的效果。特别是，本发明人发现，该注射剂能够释放治疗有效量的化合物(I)或其盐至少一周。基于该发现进一步研究完成本发明，本发明包括下列发明：

第1项 一种水悬浮液，包含由7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的颗粒(初级颗粒)聚集形成的次级颗粒，所述次级颗粒具有1至50μm的平均颗粒直径(平均次级颗粒直径)，且以分散态包含在其中。

第2项 根据第1项所述的水悬浮液，其中，7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的颗粒具有0.1至20μm的平均初级颗粒直径。

第3项 根据第1项或第2项所述的水悬浮液，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的量为0.1至40wt％。

第4项 一种注射剂，其包含前述第1至3项中任一项所述的水悬浮液。

第5项 一种注射剂，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐、颗粒粘合剂和注射用水，所述颗粒粘合剂为选自氯化钠、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚乙二醇、生育酚、生育三烯酚及其酯、生育酚醋酸酯、生育酚琥珀酸酯、苄醇、水难溶性的聚氧乙烯二醇二苯甲酸酯、水难溶性的聚氧乙烯二醇二甲基磺酸及其酯和苯甲酸苄酯中的至少一种。

第6项 根据第5项所述的注射剂，其中，所述7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐形成次级颗粒，且所述次级颗粒具有1至50μm的平均次级颗粒直径。

第7项 根据第5项或第6项所述的注射剂，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐在注射用水中的悬浮液。

第8项 根据第5项或第6项所述的注射剂，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的沉淀物。

第9项 根据第5至8项中任一项所述的注射剂，其中，所述颗粒粘合剂为选自氯化钠、聚氧乙烯(20)失水山梨醇油酸酯、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇、具有200至6000的平均分子量的聚乙二醇、苄醇以及苯甲酸苄酯中的至少一种。