[发明专利]1,3-二取代吡唑类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种1,3‑二取代吡唑类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有通式(I)所示的结构，本发明还提供该类化合物的制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明属于有机化合物合成及医药应用领域，具体涉及一种1,3-二取代吡唑类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

前列腺癌(prostate cancer PCa)是男性中发病率最高的癌症之一，也是世界四大常见肿瘤之一，仅在美国每年就有逾二十万人罹患此种疾病，在六十岁以上的人群中每五人中就有一人被诊断患有这种致命性疾病。

目前治疗转移性前列腺癌的主要疗法是雄激素去除疗法(Androgen DeprivationTherapy,ADT)，通过手术或化学去势手段，并联合应用雄激素受体拮抗剂，阻断雄激素受体信号通路，进而阻断下游基因的转录和翻译，抑制肿瘤生长。虽然ADT对于大多数的早期前列腺癌具有很好的治疗效果，但是经过一段时间的治疗之后，绝大多数患者病情复发并进展为去势抵抗性前列腺癌(Castration Resistance Prostate Cancer,CRPC)。CRPC的病理学机制与雄激素受体的过表达及突变有关，目前在临床中，早期的第一代雄激素受体拮抗剂如氟他胺(Flutamide)、尼鲁米特(Nilutamide)及比卡鲁胺(Bicalutamide)其耐药性已广泛出现，第二代雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺(Enzalutamide)目前也出现了耐药性的相关报道，雄激素受体拮抗剂耐药性的出现与雄激素受体蛋白配体结合域的氨基酸突变有关，因此设计合成具有新型骨架结构的雄激素受体拮抗剂已经成为临床用药的迫切需求。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种1,3-二取代吡唑类衍生物；本发明还提供该类衍生物的制备方法及其在制药中的用途。

本发明的技术方案为：

一、1,3-二取代吡唑类衍生物

1,3-二取代吡唑类衍生物，其药学上可接受的盐，具有如下通式(I)所示的结构：

其中，

R₁为氟或氰基；

R₂为氟、氯、氰基或三氟甲基。

根据本发明优选的，通式(I)中：

R₁为3-氟、4-氟、3-氰基或4-氰基；

R₂为3-氟、4-氟、3-氰基、4-氰基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、2-氟-3-氯或3-三氟甲基-4-氰基。

进一步优选的，本发明的1,3-二取代吡唑类化合物包括但不限于下列化合物之一：

N-(4-氟苯基)-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J1)、

N-(3-氰基苯基)-2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J2)、

2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(J3)、

N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(J4)、

2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(J5)、

2-(3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(J6)、