[发明专利]用于传递丁丙诺啡的防滥用性粘膜粘附剂装置

说明书

本申请是申请日为2012年8月20日、申请号为201280051202.8(国际申请号为PCT/US2012/051618)、发明名称为“用于传递丁丙诺啡的防滥用性粘膜粘附剂装置”的申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2011年8月18日提交的美国临时申请61/525,094的优先权。本申请还与1996年10月18日提交的美国专利申请08/734,519，现今1998年9月1日授权的美国专利5,800,832；2006年12月13日提交的美国专利申请11/639,408；2007年9月6日提交的美国专利申请11/817,915；和2011年7月15日提交的美国专利申请13/184,306，现今2012年4月3日授权的美国专利8,147,866相关。将上述申请的全部内容引入本文以作参考。

背景技术

丁丙诺啡(Buprenorphine)为局部μ-阿片受体激动剂(partialμ-opiate receptor agonist)、具有高亲和性且从受体缓慢结合并解离的ORL1/孤啡肽(nociceptin)受体激动剂，和κ-阿片受体拮抗剂。丁丙诺啡的跨粘膜生物利用率大于其口腔生物利用率，因此，已开始开发丁丙诺啡并以舌下剂型出售。丁丙诺啡通常可作为0.2mg舌下片剂和作为0.3mg/ml胃肠外制剂，两者均适用于中度至严重疼痛的治疗。

由于存在滥用丁丙诺啡，特别是以阿片样物质依赖的剂量使用的风险，已开发了其与纳洛酮(阿片样物质拮抗剂)的组合产品。向丁丙诺啡添加纳洛酮降低了丁丙诺啡在阿片样物质依赖的受试者的胃肠外滥用的可能性，因为注射的纳洛酮通过从受体位点置换非丁丙诺啡阿片样物质促进戒断，并阻止这些位点被丁丙诺啡占据。已实施了人的实验室研究以测试丁丙诺啡和纳洛酮的不同剂量比(Fudala P.J等人，Effects of buprenorphine and naloxone in morphine-stabilized opioid addicts,(1998)Drug Alcohol Depend.,50(1):1-8；Mendelson J等人，Buprenorphine and naloxone combinations:the effects of three dose ratios in morphine-stabilized,opiate-dependent volunteers,(1999)Psychopharmacology 141:37-46)，并得出以下结论：以2:1或4:1的w/w剂量比包含丁丙诺啡和纳洛酮的制剂对于阻止阿片滥用者应当是最佳的。为以4:1的w/w剂量比包含丁丙诺啡和纳洛酮的丁丙诺啡的舌下丸剂，并且已被FDA批准用于治疗阿片样物质依赖。

附图说明

图1为本发明的示例性实施方案的示意图。

图2为示出在施用如实施例4中所述的包含0.875/0.15mg、3.5/0.6mg和5.25/0.9mg丁丙诺啡/纳洛酮的本发明的装置后，丁丙诺啡C_max的剂量比例性的评价图表。

图3为示出在施用如实施例4中所述的包含0.875/0.15mg、3.5/0.6mg和5.25/0.9mg丁丙诺啡/纳洛酮的本发明的装置后，丁丙诺啡AUC_inf的剂量-比例性的评价图表。

图4为示出作为如实施例5中所述的纳洛酮戒断研究的一部分的、在受试者接收研究药物1小时内记录的COWS总分数的图表。

图5为示出作为实施例5中所述的纳洛酮戒断研究的一部分的、接收研究药物的受试者的血压、心率和氧饱和变化的图表。

发明内容

本发明至少部分地基于以下发现，即配置于两层粘膜粘附剂层(防滥用跨粘膜药物传递装置)中的阿片样物质激动剂，例如丁丙诺啡的生物利用率不仅受到粘膜粘附剂层的pH的影响，而且还受到双层膜的位于舌侧上的背衬层(backing layer)的pH的影响。该层可能包含或可能不包含阿片样物质拮抗剂，然而在背衬层组成的优选实施方案中，其不包含阿片样物质拮抗剂例如纳洛酮。因此，可选择粘膜粘附剂层的pH和背衬层的pH两者，以使丁丙诺啡从粘膜粘附剂层的吸收与从具有无缓冲的背衬层的装置的粘膜粘附剂层的吸收相似或更高，而纳洛酮如果存在于背衬层的话，则吸收受到阻碍。