[发明专利]一种识别PRAME抗原短肽的TCR

说明书

本发明提供了一种能够特异性结合衍生自PRAME抗原的短肽AVLDGLDVLL的T细胞受体(TCR)，所述抗原短肽AVLDGLDVLL可与HLA A0201形成复合物并一起被呈递到细胞表面。本发明还提供了编码所述TCR的核酸分子以及包含所述核酸分子的载体。另外，本发明还提供了转导本发明TCR的细胞。

技术领域

本发明涉及能够识别源自PRAME抗原短肽的TCR，本发明还涉及转导上述TCR来获得的PRAME特异性的T细胞，及他们在预防和治疗PRAME相关疾病中的用途。

背景技术

PRAME为黑色素瘤特异性抗原(preferentially expressed antigen ofmelanoma，PRAME)，在88％初发和95％转移黑色素瘤中都有表达(Ikeda H,etal.Immunity,1997,6(2):199-208),正常皮肤组织和良性黑素细胞则不表达。PRAME在细胞内生成后被降解成小分子多肽，并与MHC(主组织相容性复合体)分子结合形成复合物，被呈递到细胞表面。AVLDGLDVLL是衍生自PRAME抗原的短肽，是PRAME相关疾病治疗的一种靶标。除了黑色素瘤，PRAME还在多种肿瘤表达，包括肺鳞状细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌、头颈部肿瘤、霍杰金氏淋巴瘤、肉瘤及成神经管细胞瘤等(van't Veer LJ,et al.Nature,2002,415(6871):530-536；Boon K,et al.Oncogene,2003,22(48):7687-7694)另外，其在白血病中PRAME亦有显著表达，急性淋巴细胞白血病17％～42％，急性粒细胞白血病30％～64％(SteinbachD,et al.Cancer Genet Cytogene,2002,138(1):89-91)。对于上述疾病的治疗，可以采用化疗和放射性治疗等方法，但都会对自身的正常细胞造成损害。

T细胞过继免疫治疗是将对靶细胞抗原具有特异性的反应性T细胞转入病人体内，使其针对靶细胞发挥作用。T细胞受体(TCR)是T细胞表面的一种膜蛋白，其能够识别相应的靶细胞表面的抗原短肽。在免疫系统中，通过抗原短肽特异性的TCR与短肽-主组织相容性复合体(pMHC复合物)的结合引发T细胞与抗原呈递细胞(APC)直接的物理接触，然后T细胞及APC两者的其他细胞膜表面分子就发生相互作用，引起一系列后续的细胞信号传递和其他生理反应，从而使得不同抗原特异性的T细胞对其靶细胞发挥免疫效应。因此，本领域技术人员致力于分离出对PRAME抗原短肽具有特异性的TCR，以及将该TCR转导T细胞来获得对PRAME抗原短肽具有特异性的T细胞，从而使他们在细胞免疫治疗中发挥作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种识别PRAME抗原短肽的T细胞受体。

本发明的第一方面，提供了一种T细胞受体(TCR)，所述TCR能够与AVLDGLDVLL-HLAA0201复合物结合。

在另一优选例中，所述TCR包含TCRα链可变域和TCRβ链可变域，所述TCRα链可变域的CDR3的氨基酸序列为AVNLNTGTASKLT(SEQ ID NO:12)；和/或所述TCRβ链可变域的CDR3的氨基酸序列为SARDYGTQY(SEQ ID NO:15)。

在另一优选例中，所述TCRα链可变域的3个互补决定区(CDR)为：

αCDR1-DRVSQS(SEQ ID NO:10)

αCDR2-IYSNGD(SEQ ID NO:11)

αCDR3-AVNLNTGTASKLT(SEQ ID NO:12)；和/或

所述TCRβ链可变域的3个互补决定区为：

βCDR1-DFQATT(SEQ ID NO:13)

βCDR2-SNEGSKA(SEQ ID NO:14)

βCDR3-SARDYGTQY(SEQ ID NO:15)。