[发明专利]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物、制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物、制备方法及其应用，本发明所提供的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物对氟康唑产生的耐药白色念球菌103有明显的协同作用。

技术领域

本发明涉及苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物、制备方法及其应用。

背景技术

20世纪80年代起，由于广谱抗生素的大量使用、HIV感染、癌症化学治疗和器官移植引起的免疫抑制患者增加等因素，侵袭性真菌感染逐年上升，主要以白念珠菌、新生隐球菌、曲霉菌为主。其中，以白念珠菌的发病率最高。统计显示，白念珠菌感染占院内病原微生物感染的第四位。侵袭性真菌感染的死亡率较高，大多数的统计文献表明真菌感染的死亡率高于50％。

临床抗真菌药物相对偏少，仅有氮唑类、多烯类、棘白菌素类等有限的种类和品种。其中，以唑类药物使用最为广泛，如氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑等。近年来，随着唑类抗真菌药物的广泛大量使用，临床上已经出现了对唑类抗真菌药物耐药的菌株。其中以氟康唑的耐药最为严重和广泛。真菌耐药成为临床抗真菌感染治疗失败的主要原因之一。

对于耐药真菌感染的治疗策略不多，除了增加抗真菌药物的剂量和更换药物品种外，临床尝试联合用药。但是，在有限的药物品种中，联合用药治疗耐药真菌的效果并不显著，甚至无效。近年来，研究的重点集中于筛选能够与抗真菌药物协同的非抗真菌药物的研究。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于为了克服现有技术中抗真菌药物的耐药性强，以及抗真菌联合用药效果差或无效的问题，从而提供了一种苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物、制备方法及其应用，本发明所提供的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物对氟康唑产生的耐药白色念球菌103有明显的协同作用。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。

本发明提供了一种如式I所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中，n¹为0、1、2或3；

R为取代或未取代的C₆～C₁₀的芳基、C₃～C₆的环烷基、噻吩基、呋喃基、C₂～C₄的炔基、R¹与R²连接成R³为C₁～C₃的烷基；

所述中的A为C₃～C₆的环烷基，并与苯环形成并环结构；

所述取代或未取代的C₆～C₁₀的芳基的取代基的数目为一个或多个(例如2个)，所述取代基为卤素(例如氟、氯、溴或碘)或C₁～C₆的烷基(例如C₁～C₃的烷基，再例如甲基)中的一种或多种；当取代基为一个时，取代基的位置可为邻位、对位或间位；当取代基为两个时，取代基的位置可为邻邻、邻对、邻间、间间或间对。

如式I所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物不包含以下结构所示的化合物：

本发明中，所述取代或未取代的C₆～C₁₀的芳基可为苯基；

所述C₃～C₆的环烷基可为环丙基、环戊基或环己基；

所述可为

所述C₂～C₄的炔基可为乙炔基；所述可为