[发明专利]菊科类型环肽化合物作为cGAS-STING信号通路抑制剂的应用

说明书

本发明公开了一种菊科类型环肽化合物或其药理学上容许的盐作为cGAS‑STING信号通路抑制剂的应用，以及菊科类型环肽化合物或其药理学上容许的盐作为cGAS‑STING信号通路抑制剂在制备治疗cGAS‑STING信号通路异常激活的疾病的药物中的应用。由于本发明所述的菊科类型环肽化合物为天然化合物，其剂型和用药方式多样化，具有广泛的临床应用前景。

技术领域

本发明属于药物技术，具体地涉及一种菊科类型环肽作为cGAS-STING信号通路抑制剂的应用，以及其在制备治疗相关疾病药物中的应用。

背景技术

固有免疫是宿主机体免疫系统的第一道防线。在漫长的生物进化过程中，宿主细胞中的模式识别受体能够识别入侵病原微生物的保守组分病原相关分子模式，如核酸分子、LPS等，感知到病原微生物的入侵，侵染信号通过下游接头蛋白、激酶和转录因子传递，诱导I型干扰素和促炎症细胞因子的表达，最终清除入侵的病原微生物。过去几十年的研究已经详细解析了宿主细胞识别以及清除“非己”RNA的信号转导机制，而最近几年才开始对识别“非己”DNA的信号转导机制进行研究，特别是cGAS-STING信号通路。

STING(stimulator of interferon genes)，又名为TMEM173,MITA,ERIS或MPYS，作为胞内应答DNA入侵的关键节点分子，在胞质DNA刺激下，它响应来自胞质DNA受体的信号，对于诱导产生干扰素的过程中发挥了关键性的作用。宿主细胞的DNA识别受体识别外源或内源的“非己”DNA后将信号传递给内质网上的节点分子STING，随后STING迅速二聚化并从内质网转移到核外周小体上。在这个过程中，激酶TBK1也会被招募并转移到核外周小体上激活，被激活的TBK1磷酸化转录因子IRF3，随后IRF3发生二聚化并进入细胞核激活多种靶基因的转录表达，参与多种生物效应，包括抗病毒、炎症反应、免疫应答及肿瘤发生发展等重要的生理病理过程。

正常激活的cGAS-STING信号通路有助于机体识别和清除入侵的DNA病原微生物，但是异常过度激活的cGAS-STING信号通路会造成机体发生炎症及自身免疫性疾病等，如Aicardi-Goutieres综合征、系统性红斑狼疮或狼疮样疾病。因此研究调控cGAS-STING信号通路以维持固有免疫处于正常稳定的状态至关重要。目前的研究主要集中在cGAS-STING信号通路关键分子的翻译后修饰以及寻找新的调控分子，而小分子化合物参与调控cGAS-STING信号通路的研究还比较少，但具有十分重要的应用价值，这也成为重点关注的研究方向之一。

现有技术中未见cGAS-STING信号通路抑制剂的报道，亦未见菊科类型环肽作用于该通路和制备治疗自身免疫性疾病药物的报道。菊科类型环肽在菊科植物中存在的种类不多，目前仅从菊科紫菀属植物紫菀(Aster tataricus L.f.)中分离得到15个。菊科类型环肽类化合物的提取分离具有一定的特点，主要是因为该类化合物的极性小、溶解性不好且含量较低，难以得到纯度较高的环肽类成分。近年来，从紫菀属植物中分离环肽类成分已有若干方法公开发表，如徐会敏等报道，用甲醇回流提取菊科紫菀属植物紫菀的根茎后，得甲醇浸膏，加水混悬后，用乙酸乙酯和正丁醇反复萃取，乙酸乙酯部分反复利用正反向硅胶柱层析、Sephadex LH-20富集得到总环肽部位，再结合HPLC对其进行分离纯化，得到一系列环肽。参见Xu,H.M,et al.Astins K-P,six new chlorinated cyclopentapeptides fromAster tataricus,Tereahedron 2013,69,7964-7969。专利CN102174083B也公开了类似的制备方法。但是这些方法普遍存在提取效率低，过程复杂，样品损失量较大，重复性和可控性差等缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一类菊科类型环肽化合物作为cGAS-STING信号通路抑制剂的应用；以及其在制备治疗cGAS-STING信号通路异常激活的疾病的药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下技术方案：