[发明专利]药物中间体1;4-孕甾二烯-9α-氟-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-17;21-二醋酸酯的合成方法

说明书

本发明公开了1,4‑孕甾二烯‑9α‑氟‑11β，17α，21‑三醇‑3，20‑二酮‑17,21‑二醋酸酯的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入2‑氨基‑4‑孕甾二烯‑9α‑氟‑11β，17α，21‑三醇‑3，20‑二酮‑17,21‑二醋酸酯，叔丁苯溶液，升高温度，控制搅拌速度,加入水溶液，四乙酸铅粉末，反应；然后加入硝酸钾溶液、三氯化铱粉末，升高温度，反应,降低温度，用3‑甲氧基甲烷溶液提取多次，分离出油层，用硫酸钾溶液洗涤多次，十四烷溶液洗涤多次，在双丙酮醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品1,4‑孕甾二烯‑9α‑氟‑11β，17α，21‑三醇‑3，20‑二酮‑17,21‑二醋酸酯。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及药物中间体1,4-孕甾二烯-9α-氟-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-17,21-二醋酸酯的合成方法。

背景技术

1,4-孕甾二烯-9α-氟-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-17,21-二醋酸酯主要作为药物激素中间体，用于合成醋酸去炎松药物，该药物局部注射可用于治疗肌腱炎、腱鞘炎、肩关节周围炎；关节腔内注射用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、创伤性关节炎、急性滑膜囊炎等。现有合成方法大多采用上氟物、乙酸丁酯、二氧化硒、硫化钠、氨水等原料做反应物，反应过程所需回流操作20h以上。这种合成方法所用的二氧化硒属于剧毒化合物，对合成操作人员健康危害较大，不利于安全生产；硫化钠有强腐蚀性，对生产设备耐腐蚀能力要求较高，导致生产制造成本较高，硫化钠溶液容易释放有毒硫化氢气体，导致合成过程危险系数增加，上述因素都属于这种合成方法的不足之处，因此有必要提出一种新的合成方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了1,4-孕甾二烯-9α-氟-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-17,21-二醋酸酯的合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入2-氨基-4-孕甾二烯-9α-氟-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-17,21-二醋酸酯，叔丁苯溶液，升高温度至40-47℃，控制搅拌速度110-130rpm,加入水溶液，四乙酸铅粉末，反应60-80min；

B:然后加入硝酸钾溶液、三氯化铱粉末，升高温度至50-56℃，反应1-2h,降低温度至10-16℃，用3-甲氧基甲烷溶液提取多次，分离出油层，用硫酸钾溶液洗涤多次，十四烷溶液洗涤多次，在双丙酮醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品1,4-孕甾二烯-9α-氟-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-17,21-二醋酸酯。

优选的，叔丁苯溶液质量分数为30-36％。

优选的，硝酸钾溶液质量分数为10-15％。

优选的，3-甲氧基甲烷溶液质量分数为60-67％。

优选的，硫酸钾溶液质量分数为20-25％。

优选的，十四烷溶液质量分数为70-76％。

优选的，双丙酮醇溶液质量分数为85-92％。

整个合成过程可用如下总反应式表示：

相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的1,4-孕甾二烯-9α-氟-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-17,21-二醋酸酯的合成方法，这种合成方法不需要采用属于剧毒化合物的二氧化硒做反应物，避免了对合成操作人员健康危害，有不利于安全生产；而且也避免了采用强腐蚀性的硫化钠做反应物，降低了对生产设备耐腐蚀能力的要求，减少了生产制造成本，同时也避免了硫化钠溶液释放有毒硫化氢气体，减少了合成过程危险系数，反应中间环节减少了很多，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。

具体实施方式