[发明专利]一种11/2水胞磷胆碱钠化合物及其药物组合物制剂

说明书

本发明公开了一种1¹/₂水胞磷胆碱钠化合物及其制法，其中，每摩尔胞磷胆碱钠含1¹/₂摩尔水。将胞磷胆碱钠粗品溶于纯化水中，搅拌溶解。加入活性炭，脱炭；用酸调pH，搅匀；缓慢滴加乙醇，滴毕，加入晶种，控温，静置析晶，过滤，用乙醇洗涤过滤物，真空干燥，得胞磷胆碱钠化合物。本发明的1¹/₂水胞磷胆碱钠化合物引湿性低，杂质含量低，稳定性好，具有更广泛地应用前景。同时，本发明还公开了一种1¹/₂水胞磷胆碱钠化合物的药物组合物制剂。本发明所述的1¹/₂水胞磷胆碱钠药物组合物制剂较以往制剂具有更好的稳定性。

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，涉及一种1¹/₂水胞磷胆碱钠化合物及其药物组合物制剂。

背景技术

胞磷胆碱钠(Citicoline Sodium)为胞嘧啶核苷二磷酸胆碱的简称，是磷脂类磷脂酰胆碱的前体物质，为卵磷脂合成的必要辅酶。其分子式为C₁₄H₂₅N₄NaO₁₁P₂，分子量为510.31，CAS号为33818-15-4。临床上主要用于头部外伤及脑术后伴有意识障碍、脑梗塞急性意识障碍、促进脑卒中偏瘫患者上肢功能恢复及急性胰腺炎等病症，对急性中风、外科手术后引起的神经损伤、意识障碍，对帕金森综合症、痴呆症、青光眼等有明显的临床治疗效果。

1961年日本武田制药公司开发生产出胞磷胆碱钠，并于1988年在我国注册。胞磷胆碱钠原料药已被中国药典2015版二部收载，目前国内已有多家药厂生产上市。临床上使用以胞磷胆碱钠注射剂为主，口服制剂有胞磷胆碱钠片和胞磷胆碱钠胶囊。

目前制备胞磷胆碱钠的方法有化学合成法、使用酵母等微生物菌体的酶法、利用基因重组微生物进行转化的酶法等。CN104031105A公开了一种胞磷胆碱钠的制备方法，向氯化磷酸胆碱钙盐水溶液中加入草酸，除去沉淀和水之后，在固体光气作用下，与胞苷酸反应，然后通过重结晶方法纯化胞磷胆碱钠。CN101538300A公开了一种胞磷胆碱钠的盐析-溶析结晶方法，包括在一定pH和浓度的胞磷胆碱水溶液中加入无机钠盐和一定体积的溶析剂，然后在10～40℃下搅拌，加入乙醇后沉淀，得到胞磷胆碱钠晶体。专利CN1944661A公布了一种胞磷胆碱钠的制备方法，以5’-胞苷酸和磷酸胆碱作为反应物、以酵母作为生物催化剂生物合成胞磷胆碱钠。目前国内采用上述方法制备的胞磷胆碱钠同国外同类产品相比存在引湿性高、杂质偏高、稳定性较差等质量方面的差距，而这些差距主要是由于制备工艺落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。因此，对胞磷胆碱钠制备工艺进行改进并寻找各方面性能更好的胞磷胆碱钠化合物形式显得尤为重要。

本发明利用溶析结晶法并将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到胞磷胆碱钠的制备过程中。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种较同类产品引湿性低，杂质含量低，稳定性好的胞磷胆碱钠化合物。该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。通过对该化合物及其药物组合物的稳定性研究发现，该化合物及其药物组合物的稳定性好于其他产品。

发明内容

本发明公开了胞磷胆碱钠的一种新的溶剂化物，更具体的为1¹/₂水胞磷胆碱钠化合物，即每摩尔胞磷胆碱钠化合物含1¹/₂摩尔水，分子式为C₁₄H₂₅N₄NaO₁₁P₂·1¹/₂H₂O，分子量为537.31，结构式如下：