[发明专利]地瑞那韦减轻伊立替康毒性的医药新用途

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及抗HIV蛋白酶抑制剂地瑞那韦单用或地瑞那韦和利托那韦的组合物与抗肿瘤药物伊立替康联合使用，减少伊立替康的毒性反应，增加肿瘤患者的体质，即提高肿瘤患者耐受伊立替康的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康的时间。

背景技术

伊立替康临床用于治疗晚期结直肠癌，与5-氟尿嘧啶和亚叶酸(LV)联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者；作为单一用药，治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。盐酸伊立替康180mg/m²静脉滴注30-90分钟，第1天；LV 400mg/m²应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，第1天；5-FU 400mg/m²静脉推注，第1天，然后1200 mg/m²/d×2天持续静脉输注(总量2400mg/m²,输注46-48小时)。每2周重复。伊立替康的剂量限制性毒性为延迟性腹泻(用药24小时后发生)。寻找与抗肿瘤药物伊立替康联合使用的药物，减少伊立替康导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障很有必要。

临床上抗HIV蛋白酶抑制剂(protease inhibitor)地瑞那韦(Darunavir Ethanolate)主治成人HIV-I感染，为人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展，但抗HIV蛋白酶抑制剂地瑞那韦单用或地瑞那韦和利托那韦的组合物与抗肿瘤药物伊立替康或其活性代谢物7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)联合使用，预防或治疗减少伊立替康或SN-38的毒性反应，减少伊立替康或SN-38导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障碍出现的饮食量下降，增加肿瘤患者的体质，提高肿瘤患者耐受伊立替康或SN-38的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康或SN-38时间的作用未见报道。本发明人通过大量的研究发现抗HIV蛋白酶抑制剂地瑞那韦与抗肿瘤药物伊立替康或SN-38联合使用，可以明显减少伊立替康或SN-38的毒性反应，抑制抗肿瘤药物伊立替康或SN-38导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障，增加饮食量，增加肿瘤患者的体质，提高肿瘤患者耐受伊立替康或SN-38 的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康或SN-38的时间。基于此，本发明人发明了抗HIV 蛋白酶抑制剂地瑞那韦单用或地瑞那韦和利托那韦的组合物与伊立替康联合或SN-38使用，减少伊立替康或SN-38的毒性反应，减少伊立替康或SN-38导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障碍出现的饮食量下降，增加肿瘤患者的体质，提高肿瘤患者耐受伊立替康或SN-38 的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康或SN-38的时间。

发明内容

本发明提供了抗HIV蛋白酶抑制剂地瑞那韦单用或地瑞那韦和利托那韦的组合物与抗肿瘤药物伊立替康或SN-38联合使用，减少伊立替康或SN-38的毒性反应，即减少伊立替康或 SN-38导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障碍，增加肿瘤患者对伊立替康或SN-38的耐受，延长肿瘤患者使用伊立替康或SN-38的时间，增加伊立替康或SN-38的使用剂量。

本发明提供的地瑞那韦的使用剂量范围是100mg～3000mg，优选100mg～1500mg。

具体实施例

实验例1抗HIV蛋白酶抑制剂地瑞那韦对伊立替康用药导致的毒性的影响

1.1药品与试剂

地瑞那韦乙醇盐(纯度99.5％，购买于上海翰香生物科技有限公司)

利托那韦(纯度99.4％，购买于上海翰香生物科技有限公司)

盐酸伊立替康(纯度99.5％，购买于上海翰香生物科技有限公司)

实验动物：SPF级C57小鼠，雄性，体重20g-22g，北京维通利华实验动物技术有限公司实验动物中心提供，动物合格证号为：SCXK(京)2012-0001。

1.2实验方法与结果

1.2.1伊立替康连续用药导致的毒性模型小鼠制备、分组及给药