[发明专利]一种二氢赤霉素的批量合成方法

权利要求书

1.一种二氢赤霉素的合成方法，包括下述步骤：

(1)以式Ⅱ所示赤霉酸为起始原料进行C3与C13的全乙酰化反应，得到式Ⅲ所示化合物；

(2)使式Ⅲ所示化合物进行C6位羧基苄基化反应得到式Ⅳ所示化合物；

R₁为：对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基或α-甲基对甲氧基苄基；

(3)使得式Ⅳ所示化合物发生加氢还原反应，得到式Ⅴ所示化合物；

(4)使得式Ⅴ所示化合物进行选择性脱乙酰基反应，脱去C13的乙酰基，得到式Ⅵ所示化合物；

(5’)使得式Ⅵ所示化合物进行三步一锅反应，得到式Ⅰ所示二氢赤霉素；

步骤(2)中，所述C6位羧基苄基化反应的操作为：将式Ⅲ所示化合物溶于有机溶剂，冰浴下加入EDCI、DMAP，搅拌，滴加含有各种保护基的苄醇，继续反应，反应完毕后加水淬灭反应，后处理，甲醇重结晶得到全保护的赤霉酸；

所述含有各种保护基的苄醇为：对甲氧基苄醇、2,4-二甲氧基苄醇、3,4-二甲氧基苄醇或α-甲基对甲氧基苄醇；

步骤(3)中，所述加氢还原反应的操作为：将式Ⅳ所示化合物溶于溶剂，加入催化剂Rh-Al₂O₃，在氢气氛围下反应；过滤掉催化剂，抽干溶剂即得到C1，C2双键以及C16，C17双键还原的全保护赤霉酸；

步骤(5’)中，所述三步一锅反应的操作为：低温下，在有机碱作用下，使得式Ⅵ所示化合物与三氟甲磺酸酐反应，反应完成后，升至室温，将体系pH调至中性，加入路易斯酸继续反应，得到目标化合物式Ⅰ所示二氢赤霉素，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述全乙酰化反应的操作为：在有机碱作用下使得式Ⅱ所示赤霉酸与乙酸酐进行反应，得到全乙酰化的赤霉酸；

所述有机碱为4-二甲氨基吡啶；

所述全乙酰化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为吡啶；

式Ⅱ所示赤霉酸与乙酸酐、4-二甲氨基吡啶的质量比依次为1.0/4.0-10.0/0.01-0.1；

所述全乙酰化反应的时间为12h-24h。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应的温度为0-25度，时间为3-12小时；

式Ⅲ所示化合物与EDCI、DMAP以及苄醇的摩尔比依次为1.0/1.1-3.0/0.01-0.05/1.0。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述溶剂选自下述至少一种：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙腈；

所述加氢还原反应的时间为24h-48h。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述选择性脱乙酰基反应的操作为：将式Ⅴ所示化合物溶于甲醇水的混合溶液中，加入碱的饱和水溶液使反应液的pH达到9-10，反应0.5-1.0小时，反应完成后将pH调至中性，后处理得到式Ⅵ所示化合物；

其中，甲醇水的体积比为4-10：1；

所述碱选自下述至少一种：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(5’)中，所述有机碱为吡啶；

三氟甲磺酸酐、吡啶与式Ⅵ所示化合物的摩尔比依次为1.1-1.4/2.3-3.0/1.0；

所述低温的温度为-20-0度，所述低温下反应的时间为：1.5-3.0小时；

采用酸性树脂调节体系的pH值至中性；

所述路易斯酸选自下述至少一种：三氯化铁、氯化锌、三氯化铝和三氟化硼；

路易斯酸与式Ⅵ所示化合物的摩尔比为5-15/1；

室温下反应的时间为：1-3小时。