[发明专利]小分子修饰的紫杉烷类水溶性前药及其药用用途

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及一种小分子修饰的新型紫杉烷类水溶性前药及其药用用途。本发明提供如下式(1)所示的新型紫衫烷水溶性前药以及该新型紫杉烷水溶性前药在制备治疗抗乳腺癌、非小细胞肺癌和宫颈癌药物中的用途。本发明以氧杂环丁烷和氮杂环丁烷为水溶性基团，以具有较好抗癌活性的多烯紫杉烷为母药，通过桥链分子将二者连接组成的前药，能够避免或减少临床中表面活性剂(聚氧乙烯蓖麻油，吐温80等)使用量，开发出一类新型的紫杉醇类水溶性前药，降低其毒副作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种小分子修饰的新型紫杉烷类水溶性前药及其药用用途。

背景技术

紫杉醇和第二代紫衫烷类抗癌药物多烯紫杉醇作为人类现代医疗史上最为成功的抗肿瘤药物，被广泛应用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等癌症的临床治疗，迄今为止全球累计销售额已突破300亿美元。尽管其临床功效无可替代，但仍存在许多不可忽视的缺点，如水溶性差、代谢不稳定性、易引起耐药性和毒副反应等。其中毒性反应包括骨髓抑制、神经毒性、肌肉关节疼痛以及心脏毒性等。

目前紫杉醇临床用药最大难以突破的问题是病人易产生严重的过敏性反应，以致不得不停药最终放弃治疗。产生过敏性反应的原因是由于紫杉醇极低的溶解度(0.3μg/mL)，临床应用的紫杉醇注射液是聚氧乙基蓖麻油和无水乙醇以1:1配比溶解，然后再用0.9％生理盐水或5％葡萄糖液稀释到给药浓度0.3-1.2mg/mL。然而，聚氧乙基蓖麻油是强致敏剂，极易引起过敏反应、中毒性肾损害、神经毒性、心脏血管毒性等，过敏反应发生率为39％，其中严重过敏反应发生率约为2％，多数为I型变态反应，大大限制了临床应用。尽管多烯紫杉醇水溶性较紫杉醇有所提高(5.0-6.0μg/mL)，但自上市以来不良反应的报道也剧增不减，多烯紫杉醇注射液1mL含40mg多烯紫杉醇和1040mg吐温80，给药前用13％的乙醇水溶液稀释配制，再用0.9％生理盐水或5％葡萄糖稀释到所需浓度给药，而吐温80能够诱导细胞产生脱颗粒作用，引起过敏活性物质释放，其过敏反应属于非Ig介导的假阳性过敏反应。过敏反应发生率为16.5％，虽较紫杉醇有所降低，但过敏严重发生率也高达2％。此外，表面活性剂的质量与过敏反应密切相关，如吐温80的过敏反应严重程度与杂质含量呈正相关，国内生产和进口的吐温80的致敏性也不相同。正是由于紫杉醇和多烯紫杉醇极低的水溶性，注射给药时不得不使用表面活性剂助溶，因而极易引起过敏反应，临床上注射给药前一般需预先注射抗过敏类药物如地塞米松等，尽管如此，也无法彻底避免发生不良反应，给患者带来很大的痛苦，极大地限制该类药物在临床中使用。目前，大的制药公司主要致力于用制剂的方法解决其溶解度查的问题。2004年注射用紫杉醇脂质体—力朴素在中国上市，该技术成功克服了紫杉醇难溶于水及多种药用溶媒的技术难题，从根本上解决了表面活性剂引起的不良反应和超过敏反应；2005年第一个非溶剂型纳米白蛋白结合化疗药物Abraxane在美国上市，其主要改善了紫杉醇类化合物水溶性差的临床缺陷，同时具备与肿瘤细胞表面特异蛋白结合的能力； Cell Therapeutics公司研制的紫杉醇靶向前药Opaxio于2012年被FDA批准在美国上市，其水溶性和肿瘤靶向性相较于紫杉醇均有较大程度的改善。

“前药”设计策略是改变药物的理化性质，以及改善药物在体内的吸收、分布、转运、代谢等药代动力学过程，在保持或增强药效的同时，又能克服诸如水溶性低、化学稳定性差、口服吸收差、毒副作用等缺点重要手段之一，以氧杂环丁烷和氮杂环丁烷为水溶性基团，以具有较好抗癌活性的多烯紫杉烷为母药，通过桥链分子将二者连接组成的前药，是未经报道的化合物。这类含有小分子的水溶性片段的紫杉烷类药物研发，能够避免或减少临床中表面活性剂(聚氧乙烯蓖麻油，吐温80等)使用量，开发出一类新型的紫杉醇类水溶性前药，降低其毒副作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种小分子修饰的新型紫杉烷类水溶性前药及其药用用途。

本发明包括下面通式(1)所代表的小分子修饰的新型紫杉烷水溶性前药，