[发明专利]氨磷汀注射液在治疗小儿血小板减少性紫癜中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种含有氨磷汀的注射液及其在治疗小儿血小板减少性紫癜中的应用。

背景技术

小儿特发性血小板减少性紫癜(idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)是临床上以皮肤、黏膜自发性出血，出血时间延长，血小板减少及血块收缩不良为特点的最常见的获得性出血性疾病，占小儿出血液性疾病的25％～40％。病理上骨髓巨核细胞数增加或正常伴成熟障碍为其特征。严重病例可出现全身多脏器及颅内出血，甚至危及生命。儿童发病率约1.9/10万～6.4/10万。目前认为ITP发病是由于机体免疫调节异常引起的血小板生成障碍及血小板过度破坏所致，其中，细胞免疫异常占主导。既往研究主要集中于T、B淋巴细胞及其相关细胞因子和免疫球蛋白。近年来有学者发现NK细胞表达变化与ITP发病具有一定联系，新诊断的ITP患儿可出现NK细胞比值下降。

糖皮质激素是治疗本病的首选药物，近期有效率为60％～80％，长期缓解率仅为10％～15％，而且大量或长期应用激素所带来的毒副作用令患者难以忍受。脾脏切除术约三分之二患者有效，但仍可复发，相当一部分患者不愿接受。约四分之一的ITP患者最终对糖皮质激素及脾脏切除术失去反应，而无法维持血小板计数在20～30×10⁹/L以上，同时伴有出血倾向者需要接受免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环孢菌素、麦考酚酸酯、环磷酰胺，或雄性激素如达那唑治疗。这些药物的疗效尚不确定，同时带有相当的代谢或致癌等不良后果。最新的美罗华(Rituximab)可达到44％～55.1％的疗效，但仍易复发，而且价格昂贵。近年来随着新药的不断出现，难治性ITP患者有了一些新的选择，如血小板生成素、抗幽门螺杆菌药物、干扰素、脂质体阿霉素、利妥昔单抗等，但存在疗效不甚理想、容易复发、不良反应大、治疗费用昂贵等问题。因此寻找一种安全、有效、经济的治疗方法成为临床研究的热点。

近年来一些学者研究发现，细胞保护剂氨磷汀在治疗ITP方面安全有效(范辉,朱宏丽,李素霞,等.氨磷汀治疗17例特发性血小板减少性紫癜[J].中国实验血液学杂志,2008,16(1):192-196.)。氨磷汀除了有抗氧化以及抗损伤的保护作用外，还具有类造血生长因子的作用可促进造血干/祖细胞生存及生长、刺激骨髓多系造血，能诱导巨核细胞分化并抑制骨髓基质细胞向脂肪细胞分化等(Delforge M,Raets V,Van Duppen V,et al.Amifostine does not preferentially stimulate the growth of residual polyclonal progenitor cells in myelodysplastic syndromes[J].Leck Res,2003,27(7):593-598.)。于是人们逐渐将氨磷汀应用于骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血等血液系统疾病的治疗。国内外有多位学者应用氨磷汀治疗儿童骨髓增生异常综合征的无效造血取得了理想疗效，约有33％的患者血小板计数有所提高(Vianelli N,Galli M,et al.Efficacy and safety of splenectmy inimmune thrombocytopenic purpura long-term results of 402cases[J].Haematologica,2005,90(1):72-77.)。

氨磷汀的水溶液或失水状态下是不稳定的，因此目前的技术主要集中在研究稳定的、含三水合结晶氨磷汀制剂。US5591731A公开了一种含氨磷汀的C1-C5醇和水的溶液进行冻干结晶而制备稳定的结晶氨磷汀组合物。CN1291475A公开了一种氨磷汀制剂及其制备方法，该制剂无需冻干，在无菌条件下通过调节pH，冷冻，得到含三个结晶水的氨磷汀晶体，结晶出的氨磷汀必须过筛后才能分装成粉针剂。CN1695626A公开了一种将氨磷汀的丙酮和水的溶液进行冻干结晶，制备的稳定的结晶氨磷汀制剂。虽然上述专利公开了三种制备稳定结晶氨磷汀的方法，但由于结晶型氨磷汀的制备工艺复杂，尤其是三水氨磷汀晶体，其生产成本较高，增加了患者的医疗负担。

发明内容

为了解决氨磷汀在水溶液中不稳定的问题，本发明提供一种稳定性高、儿童耐受性好的氨磷汀注射液，该注射液适合治疗小儿血小板减少性紫癜。