[发明专利]一种新型单胺氧化酶抑制剂吗拉贝胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种新型单胺氧化酶抑制剂吗拉贝胺的合成方法，以5‑氯‑2‑吡啶羧酸为起始原料，先经过酰氯化反应生成5‑氯‑2‑吡啶甲酰氯，再经过酰胺化反应生成5‑氯‑N‑(2‑羟乙基)‑2‑吡啶甲酰胺，最后与吗啉缩合生成吗拉贝胺。本发明化合物吗拉贝胺明采用以乙醇胺、5‑氯‑2‑吡啶羧酸和吗啉为主要原料制备新型单胺氧化酶抑制剂吗拉贝胺，原料易得。采用上述方法生产吗拉贝胺，操作简单，产品纯度好，收率较高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及单胺氧化酶抑制剂的制备领域，具体是一种化合物吗拉贝胺的合成方法。

背景技术

吗拉贝胺化学名为5-氯-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-吡啶甲酰胺，分子式为C₁₂H₁₇ClN₃O₂，相对分子质量为268.72，熔点160-164℃，为白色结晶体。用核磁共振测量得到的核磁共振图如图1所示；其结构式如下：

目前有关合成吗拉贝胺的方法仅有申请号为201710191955.3的专利申请。该申请的合成方法是以乙醇胺和5-氯-2-吡啶羧酸为起始原料，分别合成相应的中间体2-溴乙胺氢溴酸盐和5-氯-2-吡啶甲酰氯，再将这两种中间体反应生成5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺，最后与吗啉缩合生成吗拉贝胺。该合成方法操作较为繁琐，收率较低。本申请在此基础上加以改进创新，以5-氯-2-吡啶羧酸为起始原料，先经过酰氯化反应生成5-氯-2-吡啶甲酰氯，再经过酰胺化反应生成5-氯-N-(2-羟乙基)-2-吡啶甲酰胺，最后与吗啉缩合生成吗拉贝胺。该合成方法具有操作步骤少且简单，收率较高，适用与工业化生产。

发明内容

鉴于此，本发明的目的是提供一种合成步骤简单、收率高的化合物吗拉贝胺的合成方法。

为了实现上述目的本发明采用如下技术方案：一种新型单胺氧化酶抑制剂吗拉贝胺的合成方法，其合成路线如下：

制备步骤为：

(1)5-氯-2-吡啶甲酰氯(b)的合成

先将5-氯-2-吡啶羧酸(a)加入到溶剂中，加N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为催化剂，磁力搅拌均匀，再滴加氯亚砜，其中5-氯-2-吡啶羧酸与氯亚砜的摩尔比为1∶2，滴加时间控制在10～15分；滴加完毕后升温回流反应，待回流完成后，常压除去溶剂和过量的氯化亚砜，得白色晶体5-氯-2-吡啶甲酰氯(b)；所述溶剂为二氯甲烷。

(2)5-氯-N-(2-羟乙基)-2-吡啶甲酰胺(c)的合成

先将步骤(1)获得的5-氯-2-吡啶甲酰氯(b)加入到溶剂中，磁力搅拌溶解，再滴加乙醇胺，其中5-氯-2-吡啶甲酰氯与乙醇胺的摩尔比为1:2，滴加时间控制在10～15分，反应温度控制40-50℃，待滴加完毕后保持40-50℃继续反应2h；反应完成后常压除去溶剂，水洗，过滤，干燥，甲苯重结晶，得白色晶体5-氯-N-(2-羟乙基)-2-吡啶甲酰胺(c)；所述溶剂为二氯甲烷。

(3)吗拉贝胺(d)的合成

将5-氯-N-(2-羟乙基)-2-吡啶甲酰胺(c)加入到甲苯中，升温溶解后再滴加吗啉和脱水剂，5-氯-N-(2-羟乙基)-2-吡啶甲酰胺(c)与吗啉的摩尔比为1:2，升温回流反应，待反应完成后，冷却，抽滤，甲苯重结晶，得白色固体吗拉贝胺(d)。

利用上述合成方法制备的新型单胺氧化酶抑制剂吗拉贝胺，可以用于制备单胺氧化酶抑制剂，以及包含吗拉贝胺的药物。