[发明专利]Nortopsentin类生物碱衍生物及其制备和在防治病虫害中的应用

说明书

本发明涉及Nortopsentin类生物碱衍生物I及其制备和在抗植物病毒和病菌以及杀虫中的应用。本发明的Nortopsentin类生物碱衍生物I显示出特别优异的抗植物病毒活性以及杀虫活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)，该类化合物同时表现出很好的抗植物病菌活性和杀虫活性，通式中取代基所指代内容详见说明书。

技术领域

本发明涉及Nortopsentin类生物碱在抗植物病毒和病菌及杀虫中的应用，属于农业防护技术领域。

背景技术

海洋是人类物质资源的天然宝库，已知海洋生物的物种总数占地球生物的80％以上(J Antibiot(Tokyo)，1994，47，1425-1433)，目前从海绵、海兔、海鞘、海藻、鲨鱼、珊瑚等海洋生物中分离获得7000余种海洋天然产物，新发现的化合物还在以加速度递增。在已发现的化合物中包括萜类、多肽、甾体类、聚醚类、生物碱、大环内酯类、多糖等化合物，约50％具有各种生物活性，超过0.1％的化合物结构新颖，活性显著，极有可能开发成药(Chem.Rev.2015，115，9655-9706)。因此，从海洋天然产物中寻找新型活性药物先导已成为当今研究的热点。

Nortopsentin类生物碱是一类含有双吲哚结构骨架的天然生物碱，广泛存在于海洋动物海绵中。自1991年，Nortopsentin类生物碱Nortopsentin A(1)，Nortopsentin B(2)和Nortopsentin C(3)被首次分离报道以来，目前已有4个该类生物碱被分离并确定结构(图1)。

1991年，美国海港分支海洋学研究所的Sun研究小组从加勒比海深水海绵Spongosorites ruetzleri中分离到三种新双吲哚类生物碱Nortopsentins A-C(1-3)。Nortopsentins A-C(1-3)能抑制P388细胞的生长，其IC₅₀值分别为7.6，7.8，1.7μg/mL。Nortopsentins A-C(1-3)同时具有抑制真菌C.albicans的生长活性(MIC值分别为3.1，6.2，12.5μg/mL)，而且也具有抗炎活性(Chem.Lett.，1985，14(2)：249-252.)。以Nortopsentins A-C(1-3)为原料经过常压氢化还可制得Nortopsentin衍生物Nortopsentin D(4)(J.Org.Chem.1991，56，4304-4307.)。

1994年，日本京都药科大学的Ohta研究小组，以Pb⁰催化的Suzuki反应为关键步骤实现了Nortopsentin D(4)的合成。该路线收率中等，但原料制备非常麻烦(反应式一)。首先三溴咪唑衍生物5在Pb⁰的催化下与硼酸化合物6偶联得7，再与另一分子硼酸化合物6偶联得双吲哚化合物8，最后经脱保护得Nortopsentin D(4)(J.Chem.SOC.，Chem.Commun.1994，18，2085-2086.)。通过改变原料的取代基，应用同样的方法该小组还实现了生物碱Nortopsentins A-C(1-3)的合成(反应式一)，但由于该反应的选择性较差，反应收率都比较低(Chem.Pharm.Bull.1996，44，1831-1839.)。

反应式一

1996年，美国先灵葆雅研究所的Coval研究小组从发现Nortotopsentin A-C(1-3)具有很好的绑定α-1肾上腺素受体能力(表1)(Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，2103-2106.)。

表1.生物碱1-3的α-1K_i值