[发明专利]一种N-环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法

说明书

本发明提供一种N‑环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法，属于有机合成化学技术领域。该方法在反应容器中加入有机溶剂，然后依次加入铜催化剂、手性配体、碱和肟，再加入环丙烯类化合物反应，得到N‑环丙基硝酮化合物。本发明的反应条件温和，由于采用手性配体为双齿膦配体，促进了反应的进行，配体配位的手性金属催化剂造成了非常紧凑的底物结合口袋，有利于实现高对映选择性和非对映选择性控制。同时本发明所用的催化剂和原料肟廉价易得，反应机理新颖，反应的官能团普适性好，为目前较难制备的酮硝酮的合成提供了一条简洁高效的途径，本发明的制备方法得到的产物可以作为治疗癌症、神经退行性疾病等的重要生理活性化合物。

技术领域

本发明属于有机合成化学技术领域，具体涉及一种N-环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法。

背景技术

硝酮是一类重要的官能团，在有机合成领域、自由基化学、聚合物生产、生物医药领域具有极其重要的应用价值。例如，近二三十年来发展的多种多样的硝酮化合物参与的催化不对称1,3-偶极环加成反应为各种具有重要生理活性的杂环化合物提供了高效的制备方法，也在天然产物合成中有重要应用。(Chem.Rev.1998,98,863-909；Tetrahedron2007,63(50),12247-12275；Tetrahedron 2007,63,3235-3285；Chem.Rev 2008,108,2887-2902；Chem.Rev.2015,115,5366-5412.)硝酮可以作为自旋捕获试剂(Redox Biol 2016,8,422-9)和生物正交探针(Nanotechnology Reviews 2013,2(2)；Curr Opin Chem Biol2014,21,81-8；Molecules 2015,20,6959-69；Org Biomol Chem 2016,14,7622-38.)，在自由基化学和医学检测领域有重要应用价值。在高分子化学领域，硝酮可以用以调控自由基聚合反应。另外，硝酮还可以直接作为治疗一些重大疾病，如肿瘤、抗神经退行性疾病等的药物(Free Radic Biol Med 2008,45(10),1361-74；Future Med Chem 2012,4,1171-1207；Free Radic Biol Med 2013,62,145-56；Biochim Biophys Acta 2014,1840(2),722-9.)。

目前常规使用的合成硝酮的方法仍然局限于经典方法，如醛、酮与羟胺的缩合、胺类、亚胺、羟胺等的氧化、肟的烷基化反应等。这些反应具有很多局限性，如酮硝酮的制备一直是个难题，氧化反应原子经济性和选择性很差等等。重要的是，这些反应的方式大都无法进行催化不对称合成。虽然近期在硝酮合成方面出现了一些新策略，但是一个通用和高效的适合催化不对称反应的方法学仍然没有出现，因此高对映选择性的硝酮合成方法学还未见报道。这些局限性极大地限制了硝酮，尤其是手性硝酮化合物在各个领域的重要应用。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有的制备硝酮化合物的方法都无法进行催化不对称合成的问题，而提供一种N-环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法。

本发明提供一种N-环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法，该方法包括：

在反应容器中加入有机溶剂，然后依次加入铜催化剂、手性配体、碱和肟，再加入环丙烯类化合物反应，得到N-环丙基硝酮化合物。

优选的是，所述的手性配体为双齿膦配体，结构如L1或L2所示：

优选的是，所述的肟为二苯甲酮肟、4,4’-二甲基二苯甲酮肟、苯乙酮肟、苯丙酮肟、4-苯基苯甲醛肟或4-甲氧基苯甲醛肟。

优选的是，所述的环丙烯类化合物为3-甲基-3-苯基环丙烯、3-甲基-3-(2-萘基)环丙烯、3-甲基-3-(4-三氟甲基)苯基环丙烯、3-乙基-3-苯基环丙烯或3-甲基-3-(2-苯乙基)苯基环丙烯、3,3-二苯基环丙烯或3-苯基-3-异丙基环丙烯。