[发明专利]一种磷酸肌酸钠的合成工艺

说明书

本发明提供一种磷酸肌酸钠的合成工艺，利用一水肌酸与磷酸在乙醇中反应得到不溶于乙醇的肌酸磷酸盐。肌酸磷酸盐在乙酸乙酯溶剂中，以4‑二甲基吡啶(DMAP)为肌酸磷酰化反应催化剂，二环己基碳二亚胺(DCC)为反应脱水剂，回流反应得到磷酰化肌酸，然后在氢氧化钠水溶液中碱解，过滤后在滤液中加入乙醇得到磷酸肌酸二钠盐。整体工艺基本上属于常温常压工艺，能耗较低，单步反应收率高。DCC脱水剂在碱解工段完全形成难溶于水的1,3‑二环己基脲(DCU)可以过滤去除，最终可以在水溶液中直接加入乙醇析出高质量的磷酸肌酸二钠盐。工艺使用的乙酸乙酯和无水乙醇可以循环套用。整体工艺废水排放量较少。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其是一种磷酸肌酸钠的合成工艺。

背景技术

磷酸肌酸是一种内源性活性物质，是生物体内重要的能量供应源。药物化学家对其经过深入的研究，开发了磷酸肌酸二钠盐作为心脏病治疗药物。外源性磷酸肌酸二钠盐的摄入可以起到保护心肌的作用。如果运动员摄入外源性磷酸肌酸可以明显提高运动员的有氧能力。随着医疗水平和生活水平的提高，代谢性心肌保护治疗成为当前心脏病领域最前沿的治疗方式。基于磷酸肌酸钠开发的药物商品名称是：Neoton，国内销售商品名是护心通和里尔统。我国是世界肌酸生产大国，磷酸肌酸钠作为肌酸的衍生药物，相对于肌酸具有更高的附加值和经济效益。作为心脑血管高发疾病的国家，磷酸肌酸类代谢心肌保护药物的需求量会越来越大，因此，有必要对其合成工艺进行研究。

在1929年Fiske和Subarrow(Fiske,C.H.et al.J.Bio.Chem.1929,81,620)等人就在肌肉中分离出磷酸肌酸并确认了其化学组成。但直到1938年，Zeile和Fawaz等人(Zeile,K.et al.Hoppe Seyler’s Zeitschrift Chemie,1938,256,193)才利用肌酸在强碱性介质中利用三氯氧磷磷酸化得到磷酸肌酸的碱金属盐。到目前为止，磷酸肌酸钠合成的主要工艺路线有以下四种：

(1)肌酸和三氯氧磷在低温碱性溶液中进行反应，过滤除去Na₃PO₄沉淀，然后在滤液中滴加盐酸调节至微碱性，然后在室温下真空浓缩，过滤除去肌酸。然后通过转化为重金属盐或离子交换法进行提纯。其中有机碱可以对磷酸化过程起到催化作用。这一方法原料成本低，反应简单，但分离提纯困难(Franco,D.M.et al.Industrial preparation ofphosphocreatine salts[J],Industrie Chimique Belge.1967,32,174-175；Pierre，M.J.O.,Patent 1972 US3632603；赵春山.磷酸肌酸钠的合成研究[J]，哈尔滨理工大学学报，2004,9(4),124-126；王景辉，肌酸磷酸二钠盐的制备研究[D],河北理工大学硕士毕业论文2004；郑仙峰，Patent 2009 CN101486730；孙威，Patent 2013 CN103204875；刘哲封等，Patent 2014 CN103992348)。

(2)以肌酐和三氯氧磷在回流条件下(180℃)缩合，得到肌酐磷酰氯，在经过水解开环反应得到磷酸肌酸钠粗品，经过树脂纯化得到磷酸肌酸钠产品。这一方法三氯氧磷消耗量大，且中间产品肌酐磷酰氯提纯不易(吕伟等，Patent 2007 CN101033237；郁云忠等，Patent 2 008 CN101723972；宋显根等，Patent 2011 CN103172661；霍延豪等，Patent2012 CN102558227；冯虓等，Patent 2012 CN102702253；张宝国等，Patent 2012CN103242364；练美华.磷酸肌酸钠的合成[J],中国医药工业杂志，2013,44(7),655-657)。