[发明专利]具有抗肿瘤活性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂BF3‑AZD9291及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及嘧啶丙烯酰胺类化合物，尤其涉及具有抗肿瘤活性的EGFRTKI—BF₃-AZD9291及其制备方法，本发明还涉及该药作为抗肿瘤剂的应用，属于生物医药领域。

背景技术

目前发现的EGFR酪氨酸激酶(EGFR TK)可以催化ATP的高能磷酸键转移到EGFR的数个酪氨酸位点，使其磷酸化，从而激活下游的PI3K/Akt、Ras/MAPK等信号通路，促进细胞进生长增殖、代谢，抑制细胞凋亡。细胞中EGFR过度表达和突变时，会阻碍细胞程序死亡，使细胞的生长调节失控，而获得无限增殖和侵袭能力，即发展成为恶性肿瘤细胞。EGFR TKI通过与ATP竞争胞内酪氨酸激酶的结合位点,阻止受体内酪氨酸的自身磷酸化,抑制EGFR酪氨酸激酶激活，从而抑制肿瘤细胞生长、加速肿瘤细胞凋亡，抑制血管生成和肿瘤细胞浸润、转移。小分子EGFR TKI的基本结构为喹唑啉胺。EGFR TKI可分为：1)可逆性TKI主要有：吉非替尼(gefitinib)，厄洛替尼(erlotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，2)不可逆性TKI主要有：阿法替尼(Afatinib)，达可替尼(Dacomitinib)。目前，可逆性和不可逆性EGFR TKI对突变EGFR非小细胞肺癌短时间内具有显著的疗效，但最终均因产生获得性耐药而导致治疗失败，并没有明显延长患者的生存期。因此，开发和研制具有更强、更持久抗肿瘤活性的新型EGFR TKI将可能为突变EGFR非小细胞肺癌患者带来生机。

发明内容

本发明的目的之一是提供全新的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)—BF₃-AZD9291及其制备方法。

本发明的目的之二是提供BF₃-AZD9291在促进肿瘤细胞凋亡中的用途，其机制是通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶磷酸化从而促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、侵袭和转移。

本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明通过对不可逆性分子靶向抗癌药物—osimertinib(AZD9291)化学结构进行优化和改进，得到了全新EGFR TKI—BF₃-AZD9291，其由于引入两性离子有机三氟硼酸盐基团，以提高抑制剂亲水性，降低肝脏的摄取率，提高肿瘤摄取率和更小的毒副作用，同时对突变EGFR非小细胞肺癌具有较强抑制活性，并阐明其机制是通过抑制肿瘤细胞表皮生长因子受体酪氨酸激酶磷酸化，阻碍下游信号通路活化，从而抑制肿瘤细胞生长、增殖，促进肿瘤细胞凋亡。

本发明提供的一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐，命名为BF₃-AZD9291，所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂具有式I所示的结构:

当然，可以制备本发明化合物酸加成的盐，这些盐包括在本发明之中。

本发明化合物的酸加成盐优选为药学上可接受的，与适当的酸(例如盐酸、醋酸、硫酸)形成无毒的盐，除了药物上可接受的盐以外，其它的盐也包括在本发明之中。

进一步的，本发明还提出了所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐在制备促进肿瘤细胞凋亡的药物中的用途。

其中，所述的促进肿瘤细胞凋亡是通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶磷酸化而实现的。

其中，优选的，所述的肿瘤细胞为EGFR突变的非小细胞肺癌细胞。

更进一步的，本发明还提出了一种制备以上所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐的方法，包括以下步骤：

(1)氮气保护下将(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-3a,7a-二氢-1H-吲哚，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺和对甲苯磺酸混合于2-戊醇中，100-110℃下机械搅拌反应2-3h，冷却到室温后，抽滤，滤饼用2-戊醇洗涤，抽干得到浅棕色固体，通过柱层析分离提纯，采用甲醇和二氯甲烷按照体积比1:100混合得到的洗脱剂洗脱，最终得到浅黄色针状固体，即化合物一；

(2)将化合物一，N,N,N'-三甲基乙二胺和N,N-二异丙基乙胺混溶于DMF溶剂中搅拌，115-125℃反应3-5h，冷却室温后将溶液倒入冰水中稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗三次，将有机相采用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干后通过柱层析分离提纯，采用甲醇和二氯甲烷按照体积比3:100混合得到的洗脱剂洗脱，最终得到红棕色针状固体，即化合物二；