[发明专利]一种治疗白血病药物的合成方法

权利要求书

1.一种Crenolanib的合成方法，所述方法包括以下步骤：

步骤1:置换：

步骤2:缩合

步骤3:关环

步骤4:酯化，取代

其特征在于，步骤如下：

A1制备:将化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇28g、THF140ml、金属钠6.32g,加入到250ml三颈瓶中，搅拌下加热至66℃回流4h，冷却至55℃，加入4-氨基-3-硝基氯苯40.4g，搅拌下加热，控温在50～60℃反应24h，向反应瓶中加入乙酸乙酯180ml，在35～40℃搅拌0.5h，然后过滤，用180mlx2冲洗滤饼，滤液用分别用0.5N氢氧化钠500ml和氯化钠饱和溶液洗涤，有机相用30g无水硫酸镁干燥0.5h，过滤掉干燥剂，减压浓缩滤液，浓缩剩余物加入异丙醇140ml,在15～20℃下搅拌10h，过滤析出的固体，40℃鼓风干燥，得红橙色固体；

A2的制备:将化合物8-苄氧基喹啉-2-氯47.2g、A1 50g、碳酸钾80g、DIPHOS4.3g、甲苯700ml加入到2L三颈瓶中，加入乙酸钯0.9g，搅拌均匀，搅拌下升温，控温在98～100℃反应24～30h，反应完成后，降温至55℃加入二氯乙烷700ml，搅拌10min，加硅藻土过滤反应液中的固体，滤饼用500ml二氯乙烷冲洗，将滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯480ml,加热至回流，降温至20～25℃析晶10～20h，过滤析出的固体，50℃鼓风干燥，得到橙色固体即为A2；

A3的制备:将化合物A2 65g、乙醇650ml、三乙胺101.4ml、钯/碳13g加入到1L三颈瓶中，搅拌均匀，然后加热反应液至45℃，滴加甲酸28.6ml，40min滴加完毕，加热反应液50～55℃，反应20～24h，停止加热，降至40℃，硅藻土过滤，150ml乙醇洗涤滤饼，滤液中加入甲脒乙酸盐30g，加热回流8h，然后降温至20～25℃析晶10～20h,过滤，干燥得到类白色固体即为A3，

A4的制备:将化合物A3 20g、DMF60ml、三氟甲基磺酰氯21.8g、吡啶11.2g加入到250ml三颈瓶中，搅拌均匀，控温在25～30℃反应20～30h，反应完全后，过滤析出的固体，滤饼用DMF 20ml洗涤，然后再用正己烷40ml洗涤，40℃鼓风干燥，所得米黄色固体即为A4，

A5的制备:向250ml三颈瓶中加入BINAP 0.8g、甲苯70ml，控温在20～25℃搅拌0.5h，再向瓶中加入A4 10g、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯8.2g、碳酸钾9.4g,搅拌下将反应液加热至85℃，保持此温度反应24～30h，停止加热，降温至30℃，加入二氯乙烷50ml，加硅藻土过滤掉反应液中的固体，滤饼用二氯乙烷50ml洗涤，然后将反应液浓缩至干，然后加入乙酸乙酯150ml，20～25℃搅拌8h，过滤掉溶液中析出的固体，滤液用2.5％氨水溶液2x90ml洗涤，再次将有机相浓缩至干，加入乙腈50ml，20～25℃搅拌析晶10～20h，过滤析出的固体，40℃鼓风干燥得到橙黄色固体即得A5，

A6的制备:将化合物A5精制品2g、乙醇钠1.8g、2-甲基四氢呋喃30ml和水0.08ml加入到100ml三颈瓶中，搅拌均匀，将该混合物加热至回流，并在回流下搅拌3～4h，TLC检测，反应完全，停止加热，加入纯化水60ml，萃取分层，水相用乙酸乙酯2X20ml萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液20ml洗涤，减压浓缩有机相，向浓缩剩余物中加入30ml乙酸乙酯，在20～25℃搅拌析晶3h，过滤析出的固体，滤液减压浓缩至干，向剩余物中加入14ml乙酸乙酯，在20～25℃搅拌析晶10h，过滤析出的固体，干燥得淡黄色固体即为A6，

A6的纯化:称取A6粗品10g、乙醇100ml加入250ml三颈瓶中，搅拌下加热至回流溶清，然后降至室温，加入苯磺酸3.8g再加热至回流0.5h，缓慢降至室温析晶16h，过滤析出的固体，干燥，将干燥后的固体加入到100ml水中，用10％氢氧化钠调至pH＝10～12，继续搅拌0.5h，加入乙酸乙酯3x50ml萃取，有机相用50ml饱和氯化钠洗涤，有机相中加入无水硫酸镁3g和活性炭1g，室温搅拌1h，过滤掉固体，滤液减压浓缩，得到的油状物加入乙酸乙酯100ml，室温析晶4h，过滤析出的固体，40℃鼓风干燥得到固体即为纯品。