[发明专利]奥格列汀的中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种新的制备奥格列汀的手性中间体的合成方法，该方法包括以起始原料炔丙基脲和(S)‑4‑苄基‑2‑唑烷酮经酰胺化，alder缩合，水解，Curtius重排，上Boc、开环得到手性中间体(VI)。本发明的制备方法路线较短，成本较低，原料易得，产率较高，适于工业化生产。

技术领域

本发明具体的涉及奥格列汀的中间体的制备方法。

背景技术

奥格列汀(Omarigliptin，研发代码MK-3102)是由美国默沙东公司开发一种超长效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂类口服降糖药，其化学名：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)吡咯并[3，4-C]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺，化学结构如下式(1)所示：

奥格列汀每周口服一次，可产生持续的DPP-4抑制作用，具有全新的降血糖机制，同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿等优越性。其作用机制是通过抑制体内DPP-4酶对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解作用，延长GLP-1的作用时间，从而提高血液中内源性GLP-1和GIP的浓度，并最终改善血糖控制。

目前，制备奥格列汀手性中间体主要有两条合成路线：

一、WO2016127916的合成路线如下：

该路线起始原料Boc-L-炔丙基甘氨酸，需三到四步制备，不易得，且购买价格贵。

二、US20090187028

该路线起始原料Boc-L-炔丙基甘氨酸需经过三到四步制备，不易得，且购买价格贵。并且该路线中，DRK反应中用到贵金属催化剂，容易产生非对应异构体。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的奥格列汀的手性中间体的制备方法中，原料不易得，成本较高，产率较低等缺陷，而提供了一种奥格列汀的手性中间体的制备方法。本发明的制备方法原料易得，产率较高，路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，且中间体的性质稳定，适于工业化生产。

为了实现上述目的，本发明的实现过程如下：

一种制备奥格列汀的手性中间体的合成方法，合成路线如下：

以下具体描述合成步骤：

第一步：将炔丙基脲溶于无水四氢呋喃，加入三乙胺，再缓慢滴加特戊酰氯，反应温度-25℃，生成的酸酐后，加入无水氯化锂和(S)-4-苄基-2-唑烷酮进行缩合反应得中间体(I)，中间体(I)结构为

第二步：将中间体(I)溶于二氯甲烷中，反应温度-70℃，在三氟甲磺酸二丁硼或者四氯化钛的催化下，与2，5-二氟苯甲醛缩合反应，得到手性的中间体(II)，中间体(II)结构为

第三步：将中间体(II)溶于四氢呋喃中，在0℃滴加氢氧化锂溶液，和双氧水溶液，对中间体(II)进行水解反应，得到中间体(III)，中间体(III)结构为

第四步：将中间体(III)、叠氮磷酸二苯酯和三乙胺溶于甲苯中，加热至85℃，进行重排反应得到中间体(IV)，中间体(IV)的结构为

第五步：将中间体(IV)溶于乙腈或者二氯甲烷中，加入三乙胺和催化量的4-二甲氨基吡啶，滴加Boc酸酐进行反应，得到中间体(V)，中间体(V)结构为