[发明专利]一类氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药及其应用

说明书

一类氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药及其应用，结构符合通式(I)其中:R的结构为：R₁，R₂为‑H或甲基。该类药物在乏氧条件下具有更强的细胞毒性，可用于治疗肿瘤药物的制备。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一类氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药及其应用。

背景技术

氟尿嘧啶是一种核苷类抗肿瘤药物，是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效。

Quisinosta是一种新型的HDAC抑制剂，作用于实体瘤和血癌细胞系，如肺癌，乳腺癌，结肠癌，前列腺癌，脑癌，和卵巢癌细胞系，具有广谱抗增殖活性。

氟尿嘧啶与Quisinosta组成孪药，虽然能够获得更好的抗肿瘤效果，但是仍然无法避免对正常细胞的毒性。

随着肿瘤的快速生长，部分肿瘤组织离最近的血管越来越远，氧供应不足，导致肿瘤乏氧(Nature review cancer 2002,2:38-47)。传统的抗肿瘤药物对血管附近的肿瘤有良好的杀伤力，但对乏氧区域的肿瘤作用有限。肿瘤乏氧活化前药能够特异性地在肿瘤乏氧区域释放抗肿瘤活性成分，从而杀伤乏氧区域肿瘤(Chinese Journal of Cancer 2014,33:80-86)。乏氧活化前药具有肿瘤靶向性，从而具有更好的安全性，与传统的抗肿瘤药联合使用时抗肿瘤效果更加出色。其中TH302已经进入临床研究，对胰腺癌等具有良好的治疗作用(Journal of Clinical Oncology 2015，33，1475-1482)。

发明内容

解决的技术问题：本发明提供一类氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药及其应用。该类前药不仅具有良好的抗肿瘤作用，在乏氧条件下具有更强的细胞毒性，对肿瘤具有优异的抗癌作用和良好的安全性。

技术方案：氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药及其应用，结构符合通式(I)

R的结构为：R₁为-H或甲基，R₂为甲基。

上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。

治疗肿瘤药物，有效成分为上述氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药或其药学上可接受的盐。

有益效果：本发明获得的氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药，在正常氧环境下具有较小的细胞毒性，在乏氧条件下，具有更强的细胞毒性，因此，能够特异性的对肿瘤乏氧区域的肿瘤发挥抗肿瘤作用，减少对其他组织的毒副作用，对肿瘤具有优异的抗癌作用和良好的安全性，可用于制备治疗肿瘤的药物。

附图说明

图1为目标化合物对H22肝癌裸小鼠原位移植瘤的生长抑制作用示意图。

具体实施方式

以下实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

实施例1：目标化合物1-3的合成：

化合物1的合成

合成路线:

实验操作：