[发明专利]新型的肿瘤相关靶点Zscan4及其在抑制肿瘤中的应用

说明书

本发明涉及新型的肿瘤相关靶点Zscan4及其在抑制肿瘤中的应用。揭示了Zscan4在SASP表型发生发展的过程中可能发挥重要的生物学作用，并且其与肿瘤的发展也密切相关。Zscan4可作为SASP表型调控的研究靶点，可作为肿瘤的诊断、预后评估标志物，还可作为靶点开发抑制肿瘤的药物。

技术领域

本发明属于药物学领域，更具体地，本发明涉及新型的肿瘤相关靶点Zscan4及其在抑制肿瘤中的应用。

背景技术

衰老相关疾病是导致人类死亡的直接因素，主要包括恶性肿瘤及多种器官退行性疾病如心力衰竭、骨质疏松、关节炎、阿尔茨海默病、帕金森综合症等。其中恶性肿瘤近年来已经超越其它各种疾病，成为危害人类健康的头号杀手。与人类疾病密切关联的细胞衰老，最初由美国科学家Hayflick于19世纪60年代发现并提出，是以正常细胞增殖受阻、细胞周期停滞为主要特征的一个生命现象。50多年以来，大量研究致力于探究细胞衰老的触发因素、信号通路、表型特征及对于多种疾病的影响机制。在多细胞生物中，细胞衰老与机体衰老有着不同的含义，但二者之间密切关联。机体衰老是生物体在退化时期自稳态失衡和修复能力下降的一种综合表现,细胞衰老则是细胞在内外环境多种因素的影响下发生结构损伤和功能紊乱而进入的一种被动状态。同新陈代谢一样，细胞衰老是客观存在的，属于细胞生命活动的基本规律。在正常生理条件下，细胞衰老可以由端粒缩短造成。然而，一系列理化刺激或者生物信号也能引发细胞衰老，例如电离辐射、化学药物、氧化应激和特定癌基因的表达等，但这些因素对细胞的影响普遍涉及DNA损伤等胁迫事件的发生。

尤其重要的，慢性衰老细胞的蛋白质合成与代谢也发生了显著变化，即细胞进入一种强烈而持久的分泌状态，学界称之为衰老相关分泌表型(senescence-associatedsecretory phenotype，SASP)，有别于以往报道过的急性胁迫应激现象(acute stress-associated phenotype，ASAP)。SASP的发生发展受到DNA损伤分泌程序(DNA damagesecretory program，DDSP)的驱动，后者在几个方面有着显著性和独特性。首先，DDSP程序是高度复杂的，几百种蛋白同时被诱导至不同的程度；其次，反应是剧烈的，许多转录子和它们驱动的蛋白，上调到10倍之多甚至更高；第三，此程序在不同细胞类型之间存在着明显的一致性和差异性；第四，DDSP程序上调的大量蛋白分子是目前已知可以刺激肿瘤生长和演化的因子，包括蛋白酶(MMPs)，生长因子(AREG，EREG)，前血管生成因子(ANGPTL4，ANGPT1)，白细胞介素(IL-6，IL-8)和骨形态发生因子(BMP6)等。

尽管SASP分泌型细胞释放的效应因子可以激发体内局部组织的免疫反应，促进衰老细胞的清除，但更能显著改变周边微环境的结构和功能，加速肿瘤等衰老相关疾病的进展。2016年，美国Mayo诊所的研究人员证实衰老细胞对健康产生的一系列负面影响，能够让正常小鼠的寿命缩短高达35％。相反，清除衰老细胞可以推迟肿瘤形成，保持组织和器官常态功能，延长小鼠平均寿命超过20％。既然衰老细胞不能快速增殖，利用特异性靶向药物高效、快速地清除体内随年龄增长而累积的衰老细胞将对健康和寿命产生深刻影响，从而在临床中发挥积极作用。