[发明专利]一类京尼平衍生物及其制备和应用

说明书

本发明提供了一类京尼平衍生物及其制备和应用，具体地，本发明公开了一类如式I所示的结构全新的京尼平衍生物，其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明还设计所述化合物的制备方法和作为蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)抑制剂的用途。本发明化合物表现出很好的抗糖尿病作用，在制备治疗Ⅱ型糖尿病的药物中具有应用价值。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一类新颖的京尼平衍生物，及其制备方法和应用。

背景技术

随着人们生活水平的提高，糖尿病和肥胖症患者的数量不断增加。糖尿病的发病原因复杂，一般是由于遗传和环境因素相互作用而引起的。将糖尿病按照发病原因可分为Ⅰ型和Ⅱ型两种，Ⅱ型糖尿病约占糖尿病患者总数的95％。胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病的一个标志。近年来，许多主要存在于外周组织的分子靶点被广泛用于研究增加胰岛素介导的信号传递。而在胰岛素信号传递中起负性调节作用的PTP1B作为一个潜在的治疗糖尿病和肥胖的作用靶点被广泛研究。但是，由于PTP1B抑制剂对蛋白酪氨酸磷酸酯酶的选择性差以及化合物本身理化性质的限制，至今只有两个化合物进入临床阶段，且都因为毒副作用大而停止临床研究。因此，对于新型PTP1B抑制剂的研究还存在很大的发展空间。

中药对于防治Ⅱ型糖尿病有一定的疗效。我国传统中药栀子的果实用于Ⅱ型糖尿病的治疗已经有几十年的历史，栀子提取物中，京尼平为栀子中治疗Ⅱ型糖尿病的活性物质。京尼平作为一个天然产物，毒性低，以京尼平为母核进行结构修饰和改造，是合成更好活性、更低毒性分子的一种非常重要的手段，也是新药研究的一条有效途径，其研究风险低，成功率高。然而，现有的京尼平及其衍生物对于PTP1B蛋白的抑制活性不明显。

综上所述，本领域迫切需要开发新的具有PTP1B抑制活性的化合物。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，从京尼平出发，通过对其进行结构修饰，使化合物分别作用于PTP1B的多个活性位点，合成一系列京尼平衍生物，为开发一种以京尼平为基础的活性更好的治疗Ⅱ型糖尿病的药物奠定基础。通过初步抑制PTP1B蛋白试验确认本发明所制备的新型化合物具有良好的抑制PTP1B蛋白活性，可以用于制备治疗及预防糖尿病和肥胖症的药物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明的第一方面，提供了一种京尼平衍生物，具有如下式I所示的结构：

其中：

R₁选自下组：氢、取代或未取代的C1～C18烷基(优选C1-C10烷基)、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的 C1-C6烷基C6～C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的5-12 元杂环基；

R₂为氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的5-12元杂环基、取代或未取代的糖基；

R₃选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1～C18磺酸酯基、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的羧甲氧基苯甲酸基、取代或未取代的水杨酸基；

M为-NH-或者-O-；

上述各式中，所述的杂芳基具有1-5个选自下组的骨架杂原子：O、S或N；