[发明专利]同位素取代的靶向黑色素瘤的正电子显像剂及其制备方法与用途有效

专利信息
申请号: 201710744880.7 申请日: 2017-08-25
公开(公告)号: CN107556236B 公开(公告)日: 2020-01-21
发明(设计)人: 兰晓莉;柳轻瑶;许晓东;盖永康;张永学 申请(专利权)人: 华中科技大学同济医学院附属协和医院
主分类号: C07D213/81 分类号: C07D213/81;C07B59/00;A61K51/04;A61K51/06;A61K101/02
代理公司: 11535 北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙) 代理人: 刘元霞
地址: 430000 湖北*** 国省代码: 湖北;42
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摘要:
搜索关键词: 制备 黑色素瘤细胞 正电子显像剂 同位素取代 黑色素瘤 肝转移 结合力 灵敏度 显像剂 摄取 靶向 肝脏 灵敏 探测
【说明书】:

发明涉及PET技术领域,具体涉及一种同位素取代的靶向黑色素瘤的正电子显像剂及其制备方法与用途。本发明提供式I所示的化合物,其制备方法和用途。所述化合物与黑色素瘤细胞结合迅速,结合力强,灵敏度高,特异性佳,并且在显著降低肝脏对本发明化合物的摄取率的情况下,微小的肺和肝转移仍然可以被灵敏地探测。并且,本发明的显像剂制备方法简单、产品易得,稳定性好。

技术领域

本发明涉及PET(Positron Emission Tomography,正电子发射断层显像)技术领域,具体涉及一种同位素取代的靶向黑色素瘤的正电子显像剂及其制备方法与用途。

背景技术

恶性黑色素瘤(Malignant Melanoma,MM)是一种起源于黑色素瘤细胞的恶性肿瘤,恶性程度极高,具有高度的转移能力。常可侵犯到真皮组织,扩散到淋巴系统,血流和身体的其他部位,如肺、肝脏,脑和骨等器官。其预后及生存率与临床分期密切相关。患有Ⅰ期和Ⅱ期黑色素瘤的患者可以通过手术切除,且5年生存率达到90%以上。然而,患有Ⅲ期和Ⅳ期黑色素瘤的患者往往对现有治疗方式产生抵抗,预后很差,仅仅6~9个月的中位生存期且3年生存率也只有10~15%。因此,早期诊断和准确的临床分期对于改善恶性黑色素瘤患者预后及优化治疗显得尤为重要。

18F-FDG是目前使用最为广泛的核素显像剂,已被用于晚期黑色素瘤的分期评价。但遗憾的是,其对于Ⅰ期和Ⅱ期恶性黑色素瘤患者淋巴结转移灶的敏感性不高。同时,18F-FDG PET/CT也未能成功探测到位于肺,肝和脑部直径小于1cm的转移灶。此外,在感染灶或炎症病灶的非特异性摄取所造成的假阳性限制了其在黑色素瘤诊断中的应用。因此,开发具有高选择性和特异性的探针势在必行。

临床研究发现,90%以上的黑色素瘤患者的瘤体内都有黑色素的生成,因而黑色素成为黑色素瘤成像和治疗的具有吸引力的靶点之一。目前,苯甲酰胺类及其衍生物探针因与黑色素特异性结合能力良好,被认为是具有应用前景的一类靶向黑色素瘤探针。但是,此类探针往往存在肝脏清除速度慢、摄取较高等缺点,不利于腹部病灶的准确探测。因此,有必要开发上述性能得到改善的显像剂,从而改善其应用效果和适用范围。

发明内容

为了改善现有技术存在的上述问题,本发明提供下式I所示的化合物,

其中,X选自CH或N;

R1和R2相同或不同,彼此独立地选自H,无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团:C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基;

每一个R3相同或不同,彼此独立地选自Rb或Rf,条件是至少有一个R3为Rf

每个Ra相同或不同,彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、=O,无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团:C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、C1-40烷基氧基、C3-20环烷基氧基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、-(CH2)p-[O-(CH2)q]r-R4

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