[发明专利]一种蒽环类抗肿瘤抗生素复方胶束及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种同时担载蒽环类抗肿瘤抗生素和丹酚酸A的复方纳米胶束及其制备方法和应用。所述复方胶束包含治疗有效量的蒽环类抗肿瘤抗生素、丹酚酸A和两亲性高分子聚合物，通过蒽环类抗肿瘤抗生素的碱性基团与丹酚酸A的酸性基团间静电引力和水性介质中两亲性高分子聚合物自组装的共同作用，将两种药物经简单的物理包载方式共同稳定包裹于纳米胶束中，所得复方胶束粒径均一，包封率在95%以上，载药量和稳定性均明显优于单药胶束。

技术领域

本发明涉及一种基于两亲性高分子聚合物材料同时担载蒽环类抗肿瘤抗生素和丹酚酸A的复方纳米胶束，并提供制备该纳米胶束的方法，及其用途，属生物医药技术领域。

背景技术

癌症是一类严重威胁人类生命健康的疾病，传统化疗药物是癌症临床治疗的主体。其中，蒽环类抗肿瘤抗生素是一类以引起DNA链的断裂和结构的破坏为主要作用机制的抗肿瘤药物，具有抗瘤谱广、对乏氧细胞有效的特点，又为放射增敏剂，在肿瘤治疗中占有重要地位，是急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌及多种其它实体肿瘤一线治疗方案的核心药物，主要包括阿霉素（Doxorubicin, ADM, DOX）、表阿霉素（Epirubicin, EPI）、柔红霉素（Daunorubicin, DNR）、吡喃阿霉素（Pirarubicin, THP-ADM）、阿那霉素（Aclacinomycin, ACM）、米托蒽醌（MTT、DHAD）等。由于蒽环类抗肿瘤抗生素口服生物利用度低，临床多进行静脉滴注给药，但采用传统的注射制剂给药，药物经静脉滴注后迅速分布全身，在病灶部位作用效率低，同时受肿瘤多药耐药影响，必须通过增加用药剂量来提高疗效。另一方面，这类药物会诱导产生以心脏毒性为主的剂量限制性毒性，限制了其在恶性肿瘤临床治疗时剂量的提高。因此，改善蒽环类抗肿瘤抗生素临床效果的关键在于：（1）克服肿瘤细胞多药耐药；（2）有效拮抗药物诱导的心脏毒性；（3）改变药物的体内过程，提高组织分布选择性，在增效的同时实现减毒。

肿瘤细胞多药耐药（multidrug resistance, MDR）是指肿瘤细胞对一种药物产生耐药性的同时也对与之结构无关、作用机制完全不同的药物产生交叉性耐药的广谱耐药现象，是当前癌症治疗中化疗失败的主要原因之一。肿瘤临床治疗实践证明，将具有不同作用机制的药物联合应用，可以降低总的用药剂量，产生互补的作用及多重效应，是克服多药耐药的有效途径。然而，由于肿瘤细胞多药耐药性的产生涉及多种因素、多种基因的异常，机制十分复杂，采用单一模式的多药耐药调节剂或免疫治疗方法，很难有效地逆转肿瘤细胞的多药耐药性。从传统中药及天然产物中发现对肿瘤发生、发展、转移和耐药具有多靶点综合作用优势和高安全性的活性成分进行联用，为改善传统化疗药物疗效提供了新的解决途径，成为抗肿瘤药物研究新热点。

丹酚酸A，也称丹参酚酸A、丹参丹酚酸A（salvianolic acid A, SAA），是从中药丹参提取得到的一种水溶性酚酸类成分，1984年由中国医学科学院医药生物技术研究所黎莲娘教授首次分离并鉴定结构。该课题组后续开展的一系列研究结果表明，SAA是丹参活血化瘀的重要功效成分。

综上所述，SAA具备与蒽环类抗肿瘤抗生素联用经多种途径实现协同增效并减毒的良好应用前景，能够同时负载两类不同药物的联合载药胶束载体在构建抗肿瘤药物联合递送系统方面具有潜在的优势。然而，由于蒽环类抗肿瘤抗生素和SAA在理化性质上存在显著差异，如何实现二者的同时联合递送成为最大的困难和挑战，也是实现其临床联用的关键。目前，有关SAA和蒽环类抗肿瘤抗生素联用的复方制剂尚未见报道，同时担载蒽环类抗肿瘤抗生素和SAA的复方胶束载药系统仍为空白。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种同时担载蒽环类抗肿瘤抗生素和丹酚酸A的复方胶束及其制备方法和用途。

本发明提供一种同时担载蒽环类抗肿瘤抗生素和丹酚酸A的复方胶束，该胶束包含治疗有效量的蒽环类抗肿瘤抗生素、丹酚酸A以及两亲性高分子聚合物；