[发明专利]不对称共轭加成反应在依格列汀中间体合成中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种依格列汀中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

依格列汀(通用名：EVOGLIPTIN，商品名为Suganon)，化学名为: (R)-4-((R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基)-3-(叔丁醇醚甲基)哌嗪-2-酮。依格列汀的分子量：401.42；CAS登记号：1222102-29-5；结构式为式1所示：

式1

依格列汀由韩国东亚制药公司研发。2015年10月2日在韩国获韩国食品药品安全部（MFDS）批准的治疗Ⅱ型糖尿病的药物，依格列汀是DPP-4抑制剂类药物, 用于治疗2型糖尿病。剂量规格：依格列汀5mg／片。

现有技术文献

非专利文献： 1 ：Lab. Invest., 2016, 96, 5, P547-P560；非专利文献2 ：Bioorg Med Chem Lett, 2011, 21, 12, P3809-P12；

专利文献：CN102883721A和CN103922971B。

现有技术中，依格列汀中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。

发明内容

发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种依格列汀中间体的合成方法。

技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式（1）化合物依格列汀中间体的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述依格列汀中间体：

。

作为优选，所述化合物（2）经不对称共轭加成反应制得手性化合物（3）；手性化合物（3）经还原反应制得化合物（4）；化合物（4）经氨基保护反应制得化合物（5）；最后化合物（5）经水解反应制得化合物（1），即所述依格列汀中间体。

作为优选，所述化合物（2）的不对称共轭加成反应中，反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为20℃～80℃；所述化合物（2）和苯基羟胺的摩尔比为1:（1～2.0）；反应的催化剂为：；催化剂与化合物（2）摩尔比为1：100～1000；

作为优选，所述化合物（3）的还原反应中，反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为20℃～50℃；反应中所使用的催化剂选自Pd/C，Pt/C，Pd(OH)₂/C，Pd/Al₂O₃，Pd/CaCO₃和Pt/Al₂O₃中的一种或者几种；

作为优选，所述化合物（4）的氨基保护反应中：反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、丙酮、叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或者几种；反应温度为20～30℃；

作为优选，所述化合物（5）的水解反应中：反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、丙酮、叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或者几种；反应温度为20～30℃；

有益效果：相对于现有技术中依格列汀中间体合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。

本发明依格列汀中间体HPLC的检测纯度的方法：

试验仪器：Agilent 1100 高效液相色谱仪（DAD检测器）。

色谱条件：以OB-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。

流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷

按下表进行线性梯度洗脱：