[发明专利]马波沙星的制备

说明书

本发明涉及马波沙星的制备，实现了多步反应的连续进行，效率高，具有合成路线短、所用试剂都为常规易于商业化采购的试剂、操作简便等优点。

技术领域

本发明属医药化学领域，涉及兽药马波沙星的制备方法。

背景技术

马波沙星(Marbofloxacin)为兽用氟喹诺酮类抗菌药，化学名为9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[3,2,1-ij][4,1,2]苯并噁二嗪-6-羧酸，最早由罗氏公司研制，并由法国Vetoquinol(法国威隆)公司进一步开发，于1995年在欧洲上市。马波沙星是继恩诺沙星(Enrofloxacin)、达氟沙星(Danofloxacin)、沙拉沙星(Sarafloxacin)等之后的又一个第三代喹诺酮类抗菌药物，该药物具有广泛的抗菌活性并具有非常优良的动力学特征，杀菌力强，吸收快，体内分布广泛，与其他抗菌药无交叉耐药性，使用方便，不良反应小。药学动力学研究表明，马波沙星在动物体内清除半衰期长，生物利用度接近100％，在动物的血液、粪便及组织中几乎没有残留，很适合临床上对兽用抗生素的要求，其结构式如下：

马波沙星结构复杂，不仅含有甲基哌嗪取代基，而且芳环部分含有吡啶苯并噁二嗪骨架，目前已经有不少文献和专利报道以及综述了其合成方法，诸如专利US4801584、ZL94190968.9、EP2010/067828、CN101619068、CN102060860、CN102617595、文献J.Org.Chem.,1992,57(2),744-766、《化学试剂》2007,29(11),701-703.、《中国医药工业杂志》2002,33(1),1358-1363等。

专利US4801584报道了经由6,7-二氟-4,8-二氢喹啉-3-羧酸乙酯制备6,7-二氟-8-羟基 -1-(甲氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的方法，该方法涉及使用昂贵的且商业化不易大量采购的胺化试剂O-(2,4-二硝基苯基)羟氨在1位上氨基，经过多步反应后完成6,7-二氟-8- 羟基-1-(甲氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备，随后经过和多聚甲醛、N-甲基哌嗪反应实现马波沙星的制备。相关反应式如下：

专利ZL94190968.9等专利文献报道了从2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料制备马波沙星的合成路线，该方法不仅涉及到羧酸酰氯化、格氏试剂制备反应等多步危险反应,合成路线长，且使用到难以制备的3-(N-甲基甲酰亚肼基)丙烯酸乙酯，且收率低，不适合工业上放大生产，相关反应式如下：

专利CN101619068使用2,3,4,5-四氟苯甲酰基烷基酯与亚胺盐缩合，得到的N-二甲基取代的烯胺衍生物在有机酸催化下与N-甲基酰肼反应制备N-甲基-N-酰基取代的烯胺衍生物，然后碱性条件下关环和水解完成6,7,8-三氟-1-(甲氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的制备，最后通过和N-甲基哌嗪、二甲基缩甲醛(或二乙基缩甲醛)反应实现马波沙星的制备。该工艺使用到剧毒的硫酸二甲酯和氢化钠或碱金属化物等高危险反应试剂，因而工业化生产过程中受到一定的限制。相关反应式如下：

综上所述，现有的合成马波沙星的合成路线中，存在各种各样的不足，诸如化学试剂昂贵、反应路线过长、使用不利于工业化生产的化学试剂等缺陷，本发明人经过研究实验，发明出一种新的制备马波沙星的方法。

发明内容

本发明反应通式如下：

本发明的技术特征如下：